Forstadier til aldersrelatert maculadegenerasjon kalles aldersrelatert makulopati. Pasientene kan ha normalt syn, og tilstanden diagnostiseres ved påvisning av sentrale øyebunnsforandringer. Aldersrelatert maculadegenerasjon forekommer i to former. Den ene fremstår som en langsomt progredierende atrofi av pigmentepitelcellene som igjen fører til dysfunksjon av tapp- og stavcellene. Denne formen kalles for «tørr» eller ikke-eksudativ type. Den mer maligne formen har en koroidal vaskulopati i tillegg til pigmentepiteldystrofi og fører til en eksudativ eller «våt» form med ødemdanning og en eksudativ løsning av nevroretina. Tidligere mente man at denne eksudative eller våte formen fantes hos en liten del av alle pasienter med maculadegenerasjon, men nye undersøkelser viser at de to formene forekommer omtrent like hyppig (1 ). Den atrofiske og tørre formen gir gradvis og langsomt tap av synsfunksjonen, mens den våte formen har en hurtig utvikling og gir vanligvis større synstap.
Forekomst
Store masseundersøkelser, blant annet i Australia, Nederland og USA, viser at aldersrelatert makulopati finnes hos ca. 10 – 20 % av befolkningen mellom 65 og 74 år, hos 20 – 30 % mellom 75 og 84 år og hos hele 47 % av pasienter over 85 år. Ca. 3 % av befolkningen over 65 år og 13 % av befolkningen over 85 år utvikler redusert skarpsyn på grunn av aldersrelatert maculadegenerasjon (1 – 4 ). Vi har foreløpig ingen sikre data om situasjonen i Norge. I løpet av 2003 regner vi med å få tall fra en rekke europeiske land inkludert Norge i den såkalte Eureye 2000-studien (5 ).
Patogenese
Netthinnens lysfølsomme reseptorceller i macula/fovea er helt avhengig av normalt pigmentepitel og normal årehinne for å fungere normalt. Dette er den tynneste delen av netthinnen og består av celler som får sin ernæring hovedsakelig ved diffusjon fra choroidea gjennom pigmentepitelcellene. Lysfotonene fokuseres mot og opptas i reseptorelementenes yttersegment. Deler av yttersegmentet avstøtes daglig og fagocytteres av pigmentepitelcellene. Nedbrytningsprodukter fra denne prosessen inneholder lipofuscin og dette vil akkumuleres i pigmentepitelets basalmembran. Eksperimentelt er det vist at lipofuscinholdige pigmentepitelceller er meget følsomme for kortbølget lys og produserer da reaktive frie radikaler (6 ). Dette er grunnen til at man antar at aldersrelatert maculadegenerasjon skyldes aldringsfenomener i pigmentepitelcellene. De kompromitterte pigmentepitelcellene produserer patologiske elementer i basalmembranen (Bruchs membran) som en del av prosessen (7 ).
Basalmembranpatologien kan observeres oftalmoskopisk som fokalt fortykkede partier, druser, som kan smelte sammen eller fragmenteres og eventuelt invaderes av nydannede kar fra årehinnen. Man har antydet at dysgenesen involverer blant annet metalloproteinaser som er ekstracellulære enzymer som kan degenerere matriks og stimulere angiogenese (8 , 9 ). Det er vist at normal Bruchs membran inneholder vevshemmere for metalloproteinase (TIMP-3) (10 ). Impulsen til å starte nydanning av blodkar kan ha flere årsaker, blant annet stimulering fra vaskulær epitelvekstfaktor (VEGF) og vevsvekstfaktor (TGF-b). Neovaskulært membranvev og pigmentepitelceller som er fjernet kirurgisk, har vist seg å være immunoaktive for disse faktorene.
Kliniske karakteristika
De skadede pigmentepitelcellene avsetter depoter og patologisk basalmembran som klinisk kan observeres som små harde gule druser (fig 1). Disse vokser gjerne til mer diffuse større områder. I tillegg observeres gjerne melaninavleiringer.
Figur 1 Aldersrelatert makulopati: spredte lysegule druser i de sentrale deler av øyebunnen. Normalt visus
Forekomst av store diffuse druser er det viktigste tegn på at prosessen er i ferd med å gå over fra en benign asymptomatisk aldersrelatert makulopati til en symptomgivende degenerasjon. Hvorvidt det vil utvikle seg til en tørr atrofisk makulopati (fig 2) eller en våt eksudativ makulopati (fig 3), kan ikke forutsies. Man regner med at ca. 25 % av pasienter med store, bløte druser vil utvikle aldersrelatert maculadegenerasjon i løpet av en treårsperiode.
Figur 2 Aldersrelatert maculadegenerasjon: atrofisk type med tap av pigmentepitel. Koroidalkarene vises tydelig i de sirkulære atrofiske områder. Nedsatt visus til 6/60
Figur 3 Aldersrelatert maculadegenerasjon: våt type med sentralt ødem, pigmentopphopninger og druser. Nedsatt visus til fingertelling – 1 m
Neovaskularisering fra årehinnen kan foregå både bak pigmentepitelet (såkalt okkult neovaskularisering) eller bryte igjennom pigmentepitelet og ligge under nevroretina (kalt klassisk). Benevnelsene kommer fra utseende ved fluorosceinangiografi hvor pigmentepitelet ofte kan maskere patologiske kar. En «våt» aldersrelatert maculadegenerasjon kan redusere visus til fingertellingsnivå i løpet av 6 – 12 måneder, mens et øye med «tørr» variant sjelden fører til tap av tavlesyn i samme tidsperspektiv. En «utbrent» maculadegenerasjon har store arrdanninger sentralt i fundus, gjerne på grunn av blødninger som har oppstått i de patologiske kar (fig 4). Pasienter som merker defekter i sentralsynet og ev. forvrenging av synsbildet bør henvises til øyelege til vurdering.
Figur 4 Aldersrelatert maculadegenerasjon: utbrent våt type med store, hvite subretinale arr. Visus nedsatt til lyssans
Årsaksfaktorer
Vaskulær aldring
Avsetning av lipider både i sclera og i Bruchs membran fører til økt skleralrigiditet og nedsatt koroidal perfusjon, og dette vil kunne være et metabolinsult til pigmentepitelcellene (11 ). Det er også vist at pasienter med aldersrelatert maculadegenerasjon har forsinket blodfylling i koroidalkarene, og dette kan være relatert til en fortykkelse av Bruchs membran (12 , 13 ). Nye teknikker slik som dopplerblodstrømsmåling og fargedoppler samt fremstilling av årehinnen ved angiografi med indocyaningrønt bekrefter en perfusjonsreduksjon ved aldersrelatert maculadegenerasjon (14 , 15 ).
Genetiske faktorer
16 % av pasientene med aldersrelatert maculadegenerasjon har en defekt i ABCR-genet som koder for retina stavprotein (16 ). Pasienter med juvenil maculadegenerasjon har også denne defekten. Det finnes også rapporter som antyder en genetisk forbindelse med apolipoprotein E som spiller en rolle i sentralnervesystemets lipidhomøostase (17 , 18 ). Selv om mange spesifikke retinale dystrofier er blitt karakterisert genetisk, finner man ingen spesifikke defekter i aldersrelatert makulopati. En rapport fra Nederland antyder at en firedel av tilfellene skyldes arvelige faktorer (19 ).
Oksidativt stress og UV-lys
Foveaområdet inneholder lutein og zeaxantin som forårsaker en gul pigmentering. Disse pigmentene syntetiseres normalt ikke hos primater, men finnes bl.a. i de mørkegrønne, bladrike grønnsaker. Man antar at disse pigmentene kan begrense oksidativt stress ved å filtrere bort skadelig UV-lys og også beskytte cellene på grunn av antioksidantaktivitet. Studier antyder at nedsatt pigmentinnhold er forbundet med angiografiske forandringer i macularegionen (20 ).
Behandlingsmuligheter
Tradisjonelt har man hatt svært lite å tilby denne gruppe pasienter og har kun kunnet trøste dem med at «du blir aldri blind» i den betydning at perifersynet/orienteringssynet ikke affiseres. Optiske hjelpemidler har vært det eneste tilbudet. Man har fremdeles ingen kortsiktige terapeutiske tilbud til den atrofiske type av aldersrelatert maculadegenerasjon.
Laserbehandling
For den «våte», vaskulære type har man imidlertid kunnet gi et terapeutisk tilbud, om enn svært begrenset. Terapien tar sikte på å destruere de patologiske kar som er årsak til eksudasjonen. Ved bruk av fluoresceinangiografi har man kunnet påvise de klassiske neovaskulære områdene i netthinnen. Dersom disse sitter ekstrafovealt, har man kunnet destruere dem ved hjelp av ordinær argonlaserbehandling. Imidlertid forekommer neovaskulariseringen hos mer enn 50 % av pasientene i selve skarpsynsområdet. En tradisjonell laserbehandling vil derfor også destruere reseptorene i dette området sammen med de patologiske kar. Man har kunnet vise at på lang sikt vil disse øynene bevare bedre funksjon enn om man lot prosessen gå sin naturlige gang (21 ). Det er imidlertid få pasienter som kan overtales til å la seg «blinde» med laser ut fra dette argument. Det var derfor et stort fremskritt da man kunne redusere laserenergien til et nivå hvor synsreseptorene ikke ble skadet og likevel destruere patologiske kar. Dette gjøres ved å mette de neovaskulære områder med et fargestoff (verteporfin) som injiseres intravenøst og som selektivt resorberer laserenergi av spesifikk bølgelengde. Laserpåvirkning vil utløse en fotokjemisk reaksjon som ødelegger endotelcellene og blodkarene (22 , 23 ). Man har i snart tre år kunnet tilby denne type fotodynamisk terapi til nøye selekterte pasienter med såkalt klassisk neovaskulær, våt aldersrelatert maculadegenerasjon. Behandling virker dessverre dårligere mot okkulte membraner. Oppfølgingsresultatene viser at 13 % av de behandlede får litt bedret syn, de øvrige vil få en langsommere progrediering av sin sykdom enn uten behandling (24 ). Behandlingen fordrer en nøye oppfølging med angiografisk undersøkelse hver 3. til 4. måned og eventuelt gjentakelse av den fotodynamiske behandlingen. Slik terapi tilbys ved de fleste norske øyeavdelinger i dag, men er svært ressurskrevende og gir ingen reversering av tilstanden.
Ved en ny metode, transpupillær termoterapi, søker man å øke temperaturen i det patologiske vevet ved bestråling med infrarøde stråler. Denne type terapi er vanskelig å dosere, men har vist forholdsvis lovende resultater og er en av de få terapimodalitetene man har for øyne med okkulte membraner. Behandlingen anses for eksperimentell, men er tilgjengelig ved noen universitetsklinikker i Norge.
Farmakologisk behandling
Det er for tiden et intenst forskningsarbeid vedrørende bruk av antistoffer mot vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) (25 ) og mot somatostatin og inhibitorer for metalloproteinaser (26 ). Steroider og thalidomid er også under utprøving som antiangiogene faktorer. Det første anti-VEGF (Na-pegatanib) vil bli kommersielt tilgjengelig under navnet «Macugen» i nær fremtid.
Enkelte rapporter om spektakulære resultater har versert i mediene og har skrudd forventingene høyt opp. Mye klinisk utprøving gjenstår imidlertid før man kan komme med kunnskapsbaserte konklusjoner.
Kirurgisk behandling
Kirurgisk behandling med fjerning av de patologisk karmembranene har vært forsøkt bl.a. ved Rikshospitalets øyeavdeling. Det funksjonelle resultatet er imidlertid så skuffende at det i dag ikke vurderes som en terapeutisk opsjon. Løsning og forskyvning av netthinnen i forhold til den patologiske årehinne (translokasjon) tilbys i dag ved enkelte øyesentre i utlandet. Dette er store, nærmest heroiske inngrep med mye komplikasjoner, men med en viss rapportert suksess i små pasientmaterialer (27 ).
Profylakse
For tiden foregår det mange multisenterstudier for å klarlegge årsaksfaktorer. I Norge er Haukeland Universitetssykehus med i en stor europeisk multisenterstudie (EUREYE 2000), og ved Rikshospitalet foregår en selvstendig studie. En studie viser at en kombinasjon av antioksidanter og sink/kobber reduserer risikoen for alvorlig aldersrelatert maculadegenerasjon med 25 % og risiko for synstap med 19 % (28 ). Det finnes imidlertid nå rapporter om at pasienter som har brukt dietter med høyt innhold av vitaminer og lutein/zeaxantin har lavere forekomst av aldersrelatert maculadegenerasjon enn tilsvarende kontrollgruppe (29 ). De aktuelle substansene er nå tilgjengelig på markedet i Norge.
Konklusjon
Behandlingen av aldersrelatert makulopati og degenerasjon kan tilbys kun et fåtall pasienter og resultatene av behandlingen er ikke imponerende. Der er imidlertid gjort store fremskritt de siste ti år, og man kan forvente at den store forskningsinnsatsen som pågår, vil kunne gi et tilbud både når det gjelder profylakse og behandling for denne tilstanden. Tidlig intervensjon er nødvendig for å kunne få terapeutisk effekt.
