Legemidlet Xigris er nylig lansert av Eli Lilly som behandling for alvorlig sepsis. Virkestoffet i legemidlet er rekombinant humant aktivert protein C. Dokumentasjonen som ligger til grunn for lanseringen, er en større dobbeltblind randomisert og placebokontrollert studie publisert i New England Journal of Medicine i 2001, PROWESS-studien (1 ). Studien var designet for inklusjon av 2 280 pasienter, men ble avbrutt ved andre interimsanalyse fordi forhåndsbestemte stoppkriterier da var oppfylt. Til sammen ble 1 690 pasienter inkludert i studien. I placebogruppen døde 259 av 840, i behandlingsgruppen 210 av 850 pasienter. Forskjellen i dødelighet var signifikant, med en absolutt risikoreduksjon på 6,1 % (95 % KI 1,9 – 10,4).
PROWESS-studien har fått bred omtale i internasjonale tidsskrifter (2 – 8 ), og er debattert i diskusjonslister på Internett (9 ). De sentrale spørsmål man stiller seg, er for det første om denne enkeltstående studien har gitt oss tilstrekkelig dokumentasjon til å endre behandlingen av pasienter med alvorlig sepsis, og for det andre om medikamentet har en akseptabel bivirkningsprofil. Vi redegjør for hvorfor en arbeidsgruppe ved Rikshospitalet nylig har anbefalt at aktivert protein C foreløpig ikke bør tas i bruk hos pasienter med alvorlig sepsis.
Dokumentasjon av effekt på dødelighet
PROWESS-studien er den eneste dokumentasjonen vi kan forholde oss til når vi vurderer anvendelse av aktivert protein C. Det er gode teoretiske overveielser og resultater fra dyreeksperimentelle modeller som ligger til grunn for utprøvningen, men det samme gjelder en lang rekke andre legemidler som i kliniske forsøk har vist seg ikke å gi den forventede effekt.
Forskerne bak studien inkluderte pasienter med kjent eller mistenkt infeksjon og som innen de første 24 timer oppfylte følgende kriterier: tre eller flere tegn på systemisk inflammasjon samt sepsisindusert dysfunksjon av minst ett organsystem (10 ). Man ekskluderte blant annet pasienter under 18 år og pasienter som hadde gjennomgått operative inngrep mindre enn 12 timer tidligere, eller hadde medfødt eller ervervet blødningstendens. Studien var pragmatisk i den forstand at man i stor grad tillot de ulike sentre å anvende sine egne behandlingsopplegg for sepsispasienter. For alle detaljer vedrørende inklusjons- og eksklusjonskriterier henvises leseren til originalarbeidet (1 ) og den amerikanske Food and Drug Administrations (FDA) gjennomgang av studien, som kan leses i sin helhet på Internett (11 ). Det primære endepunkt var 28-dagersdødelighet.
Det er imidlertid viktig her å påpeke at eksklusjonskriteriene ble endret underveis i studien. Hensikten var å ekskludere pasienter som med stor sannsynlighet ville komme til å dø av årsaker som ikke var relatert til sepsis. Denne endringen fant sted etter inklusjon av omtrent halvparten av pasientene. Endringene medførte bl.a. eksklusjon av pasienter som hadde gjennomgått transplantasjon av beinmarg, lunge, lever, pancreas eller tynntarm, pasienter med akutt pankreatitt og pasienter med organdysfunksjon av mer enn 24 timers varighet. Dette medførte at 81 pasienter (11 %) som ville ha blitt inkludert i henhold til den opprinnelige protokollen, nå ble ekskludert (2 , 3 , 8 , 11 ). Disse endrede eksklusjonskriteriene nevnes verken i preparatomtalen i Felleskatalogen eller i et eget interaktivt «hjelpemiddel» som Eli Lilly nylig har lansert på Internett (12 ).
Omtrent samtidig ble også en ny porsjon aktivert protein C tatt i bruk. Ifølge Eli Lilly skal dette ikke ha medført endringer i medikamentets sammensetning og egenskaper. Placebo ble også endret fra fysiologisk saltvann til 0,1 % humant serum-albumin (3 , 11 ).
Etter at disse endringene ble gjennomført, endret også resultatene i studien karakter (2, 3). Med den opprinnelige protokollen var det ingen forskjell i dødelighet i placebogruppen sammenliknet med aktivert protein C-gruppen (28-dagers-dødelighet: placebo 109/360 mot aktivert protein C 102/360, p = 0,57). Etter protokollendringene skiller imidlertid forsøksgruppene lag (150/480 mot 108/490, p = 0,0012). Det er ikke gitt noen tilfredsstillende forklaring på dette, og etter vår oppfatning kan det ikke utelukkes at endrede eksklusjonskriterier her har spilt en viktig rolle.
Analyse av subgrupper
Det ble ikke foretatt stratifisert randomisering med henblikk på kjønn, alder, sykelighet osv. i PROWESS-studien. I originalartikkelen angis det at man prospektivt definerte subgrupper som senere ble analysert. Dette er ikke det samme som stratifisering ettersom det ikke er tatt hensyn til disse subgruppene ved randomiseringen. Ifølge originalarbeidet fant man en konsistent behandlingseffekt uavhengig av gruppering basert på APACHE II-skåre, antall affiserte organsystemer, andre indikatorer på sykelighet, kjønn, alder, fokus for infeksjon, type infeksjon og ervervet protein C-mangel. Dette har ved senere analyser vist seg ikke å være riktig.
APACHE II-skåre er et mye brukt hjelpemiddel til å anslå sannsynligheten for død hos intensivpasienter. Skåringen baserer seg på et sett av fysiologiske variabler og inneholder dessuten en delskåre for eventuell kronisk helsesvikt (kronisk hjerte-, lunge-, nyre- eller leversykdom eller kronisk immunsvikt). Skåringssystemet ble utviklet i USA i midten av 1980-årene (13 ), og har en del svakheter. Fremfor alt skal man være varsom med å benytte APACHE II til å si noe om sannsynligheten for at enkeltpasienter vil overleve intensivbehandlingen (14 ). APACHE II og tilsvarende skåringssystemer er mer egnet til å si noe om forventet dødelighet hos en større gruppe pasienter med samme skåre (15 ).
I PROWESS-studien er det ved senere subgruppeanalyser fremhevet at det først og fremst er pasienter med flerorgansvikt eller APACHE II-skåre >= 25 som har nytte av behandling med aktivert protein C (tab 1) (2 ). Disse funnene ligger til grunn for terapianbefalingene i henholdsvis Europa og USA. Imidlertid finner man ved tilsvarende subgruppeanalyse at det var de 345 pasientene som ved APACHE II-skåringen fikk tilleggspoeng pga. kronisk helsesvikt, som hadde størst nytte av behandlingen. 1 345 pasienter uten slik delskåre hadde bare marginal gevinst av aktivert protein C. Vi finner også at det ikke var noen gevinst av behandling med aktivert protein C hos pasienter under 50 år, og bare marginal gevinst hos pasienter som fikk heparin samtidig med aktivert protein C (11 ). Denne type subgruppeanalyse skal man være svært varsom med i kliniske studier, og det er allmenn enighet om at resultater av slike analyser først og fremst bør oppfattes som hypotesedannende (dvs. danne utgangspunkt for nye studier). Disse eksemplene illustrerer like fullt at det er knyttet betydelig usikkerhet til utsagn om hvilke pasienter som har nytte av aktivert protein C.
Tabell 1 PROWESS-studien, 28-dagersdødelighet i utvalgte subgrupper (11)
Aktivert protein C
Placebo
Signifikans
Antall
(%)
Antall
(%)
(P-verdi)
Alle pasienter
210/850
(25)
259/840
(31)
0,0048
APACHE II < 25
82/436
(19)
83/437
(19)
0,9999
APACHE II >= 25
128/414
(31)
176/403
(44)
0,0001
Ikke kronisk syke¹
163/681
(24)
176/664
(27)
0,2597
Kronisk syke¹
47/169
(28)
83/176
(47)
0,0002
Organsvikt 0 – 1²
42/215
(20)
43/203
(21)
0,6302
Organsvikt 2 – 5²
168/634
(26)
216/637
(34)
0,0034
Alder < 50 år
30/231
(13)
34/224
(15)
0,5042
Alder > 50 år
180/619
(29)
225/616
(37)
0,0054
Uten heparin³
52/216
(24)
80/203
(39)
0,0006
Med heparin³
158/634
(25)
179/637
(28)
0,1834
[i]
Samtidig behandling med heparin
Flere medikamenter har vært utprøvd for å teste om sammenhengen mellom inflammatoriske prosesser og koagulasjonskaskaden kan påvirkes klinisk. Med unntak av PROWESS-studien har disse studiene gitt negativt resultat (16 , 17 ). Tall fra PROWESS-studien, KYBERSEPT-studien (antitrombin III) (16 ) og OPTIMIST-studien (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) (17 ) indikerer imidlertid at heparin kan virke beskyttende ved sepsis (4 , 11 , 18 ). Dette fremkommer av samme type subgruppeanalyse som omtalt, men baserer seg i tillegg på det samme patofysiologiske resonnement som ligger til grunn for utprøvningen av aktivert protein C. Data fra pasienter som ble behandlet med lavdosert eller lavmolekylært heparin i PROWESS-studien, tyder i tillegg på at heparin er uavhengig assosiert med overlevelse (logistisk regresjonsanalyse, oddsratio med henblikk på overlevelse 1,28 (95 % KI 1,01 – 1,63, p = 0,043)) (fig 1). Om vi forutsetter en dødelighet på 30 % i kontrollgruppen, vil dette gi et «number needed to treat» (NNT) på 18, altså ikke vesentlig forskjellig fra den som ble funnet for aktivert protein C.
28-dagersdødelighet hos pasienter i PROWESS-studien gruppert med henblikk på samtidig behandling med heparin og aktivert protein C eller placebo. Pasienter som fikk placebo og som ikke ble behandlet med heparin, hadde signifikant høyere dødelighet enn de øvrige gruppene. Mellom de andre gruppene var det ingen signifikant forskjell
Bivirkninger
Selv om man i PROWESS-studien ekskluderte pasienter med kjent medfødt eller ervervet blødningsrisiko, forekom alvorlig blødning hos 30 pasienter i aktivert protein C-gruppen mot 17 i placebogruppen (p = 0,06). Alvorlig blødning ble definert som intrakranial blødning, livstruende blødning eller blødning som medførte transfusjon av tre enheter blod per dag i to påfølgende dager. Det er uttrykt bekymring for at alvorlige blødningskomplikasjoner vil forekomme hyppigere dersom aktivert protein C anvendes under mindre kontrollerte betingelser enn i PROWESS-studien. Det vises da til forekomsten av hjerneblødning hos 13 av 520 pasienter (2,5 %) som fikk aktivert protein C i en ikke-blindet studie etter at PROWESS-studien var fullført, mens bare to (0,2 %) av pasientene i PROWESS-studien fikk hjerneblødning (3 ). En metaanalyse av flere ulike antikoagulasjonsstudier ved sepsis understreker risikoen for alvorlig blødning ved slik terapi (19 ).
Diskusjon
Flere norske intensivavdelinger har valgt å ta i bruk aktivert protein C i behandlingen av pasienter med alvorlig sepsis. Vi har respekt for denne holdningen hos våre kolleger, siden det her dreier seg om svært syke pasienter med høy risiko for død. Ut fra en grundig faglig vurdering av foreliggende data er vi imidlertid kommet til at bruk av aktivert protein C ikke kan betraktes som tilstrekkelig dokumentert og etablert behandling ved sepsis. Vi mener derfor det er grunn til å presentere våre motforestillinger.
Vi vil understreke at det ikke bare er vi som inntar en kritisk holdning til PROWESS-studien. Da et ekspertpanel med 20 medlemmer oppnevnt av FDA diskuterte om preparatet burde anbefales godkjent, ble resultatet at panelet delte seg i to omtrent like store grupper (3 , 8 , 11 ). Selv om FDA valgte å godkjenne medikamentet, er det åpenbart at behandling med aktivert protein C ikke er ukontroversielt.
Det er også verdt å bemerke at tre av forfatterne bak PROWESS-studien var ansatt i Eli Lilly, og at to av disse også var aksjeeiere i selskapet. Av de sju øvrige forfatterne hadde fire, deriblant førsteforfatteren, utført konsulentoppdrag for selskapet (1 ). Slike nære bånd mellom industri og forskere innebærer en potensiell fare, og fordrer en betydelig grad av årvåkenhet hos klinikere som skal forsøke å tolke resultatene i studien (20 ).
Medikamentet er også svært kostbart. Prisen for en behandling med aktivert protein C til en pasient på 70 kg er i dag ca. 80 000 kroner. Ifølge PROWESS-studien er den absolutte risikoreduksjonen på 6,1 %. Dette gir et NNT på 1/6,1 · 100 ~ 17. Prisen for å vinne ett ekstra liv er følgelig 80 000 · 17 ~ 1,36 millioner kroner. En viktig forutsetning er da at seleksjonen av pasienter er nøyaktig lik den i PROWESS-studien, og at det ikke oppstår flere bivirkninger. Under henvisning til vårt tidligere resonnement mener vi imidlertid at det ikke lar seg gjøre å sette opp enkle regnestykker for hva behandlingen egentlig koster, fordi effekten på ulike pasientgrupper er ukjent. Det er ikke gitt at behandlingskriteriene som er laget i USA og Europa, selekterer de pasientene som har størst potensiell nytte av behandlingen. Man må her også ta hensyn til bivirkningene, som trolig vil forekomme hyppigere ved bruk utenom de strenge betingelsene knyttet til en klinisk studie. Om gevinsten ved behandlingen er marginal, slik vi tolker de eksperimentelle data, er det mulig at bivirkningene oppveier denne i en grad som gjør at kostnadene per vunnet liv blir langt høyere enn det man får inntrykk av i produsentens markedsføring.
Hvorvidt heparin eller andre tradisjonelle antikoagulantia har en plass i behandlingen av sepsis, er fortsatt usikkert. Resultatene av analysen over belyser imidlertid et alvorlig problem: Eli Lilly gjennomfører i disse dager en studie der sepsispasienter randomiseres til å behandles med lavmolekylært heparin eller placebo i tillegg til at alle pasientene i studien også behandles med aktivert protein C. En slik studie vil ikke kunne besvare spørsmålet om heparin i seg selv beskytter mot sepsis. Derimot kan studien besvare om kombinasjonen av aktivert protein C og heparin medfører flere bivirkninger og/eller endret dødelighet i forhold til aktivert protein C alene. Utformingen av denne studien knesetter således aktivert protein C som behandlingsprinsipp ved sepsis. Vår oppfatning er at dette er prematurt.
Vi vil til slutt understreke at vi fullt ut erkjenner nødvendigheten av å utvikle nye behandlingsformer ved sepsis og er svært opptatt av mulighetene for nye angrepspunkter basert på patofysiologien ved livstruende infeksjoner. Imidlertid har forsøkene på å utvikle nye behandlingsformer basert på immunmodulering, antiinflammatorisk terapi osv. vært preget av stadige skuffelser og tilbakeslag. Vi mener derfor at en kritisk holdning til nye terapiformer i høy grad er på sin plass.
Konklusjon
Vi vil foreløpig ikke anbefale at aktivert protein C tas i bruk i behandlingen av pasienter med alvorlig sepsis ved Rikshospitalet. Nye forskningsresultater vedrørende anvendelse av rekombinant humant aktivert protein C vil kunne gi grunnlag for en revurdering av dette standpunktet.
