Tymektomi som behandling ved myasthenia gravis ble først tatt i utstrakt bruk i 1950-årene, og det finnes kliniske studier som viser bedring etter inngrepet, særlig hos yngre pasienter (3 , 4 ).
De aller fleste med myasthenia gravis (85 %) har antistoffer mot acetylkolinreseptor (AChR). Disse antistoffene er sentrale i patogenesen. I tillegg har noen pasienter ikke-AChR-muskelantistoffer mot titin (5 ) og ryanodinreseptor (RyR) (6 ). Dette gjelder særlig personer med tymom og med sykdomsdebut ved 50 års alder eller senere. Titin- og RyR-antistoffer forekom hyppigere hos pasienter med alvorlig myasthenia gravis (7 – 9 ). I de senere år er det blitt klart at myasthenia gravis med tidlig debut (< 50 år) og myasthenia gravis med sen debut har ulik patogenese, prognose og terapeutisk respons, og at en subgruppeinndeling av myasthenia gravis er nødvendig.
Det er ikke publisert prospektive randomiserte studier om tymektomi ved myasthenia gravis i relasjon til antistoffer, og gjentatte internasjonale multisenteranstrengelser har møtt så store medisinske og etiske utfordringer at en slik studie ikke er blitt gjennomført ennå. I to nylig publiserte retrospektive studier (1 , 2 ) har vi belyst sammenhengen mellom klinisk resultat etter tymektomi og forekomst av muskelantistoffer mot AChR, titin og RyR, samt alvorlighetsgrad av myasthenia gravis og farmakologisk behandling. Vi ønsker med dette å gi en sammenfatning av de to studiene.
Materiale og metoder
Pasienter og studiedesign
En serie av 52 pasienter med tidlig debut av sykdommen (13 menn og 39 kvinner) og 43 sendebutpasienter (23 menn og 20 kvinner) behandlet ved Haukeland Universitetssykehus i perioden 1951 – 2000 med tilgjengelige blodprøver og kliniske opplysninger ble inkludert i studiene. Pasienter med ren okular myasthenia gravis, pasienter uten AChR-antistoffer og pasienter med tymom ble ikke inkludert (tab 1). 34 av de 52 tidligdebutpasientene og 21 av de 43 sendebutpasientene ble tymektomert, alle med åpen transsternal operasjon. Ikke tilstrekkelig respons på symptomatisk farmakologisk behandling med acetylkolinesterasehemmer var operasjonsindikasjon.
Tabell 1 Pasienter inkludert i oppfølgingsstudiene, med kliniske og immunologiske data: Tymektomerte og ikke-tymektomerte pasienter, samt totalt, for personer med henholdsvis tidlig og sen debut av myasthenia gravis
Tidligdebutgruppen
Sendebutgruppen
Tymektomerte
Ikke-tymektomerte
Totalt
Tymektomerte
Ikke-tymektomerte
Totalt
Antall pasienter
34
18
52
21
22
43
Menn/kvinner
9/25
4/14
13/39
11/10
12/10
23/20
Alder ved start (år)
25 (± 11)
27 (± 9)
26 (± 10)
63 (± 8)
69 (± 7)
66 (± 8)
Alder ved diagnosen (år)
27 (± 11)
31 (± 7)
28 (± 10)
64 (± 7)
69 (± 8)
67 (± 8)
Alder ved tymektomi (år)
32 (± 11)
64 (± 8)
Alvorlighetsgrad av myasthenia gravis
Ved start
2,7
2,2
2,2
2,9
2,6
2,7
Ved første blodprøve
2
2,4
2,2
2,9
2,6
2,7
AChR-antistoffer
Konsentrasjon
88,2 (± 190)
104 (± 187)
93,7 (± 187)
24,8 (± 64,1)
36,6 (± 59,3)
30,2 (± 61,2)
Titinantistoffer
Antall positive
4
2
6
10
12
22
Titer
1 200 (± 1 347)
1 000 (± 849)
1 133 (± 1 115)
8 080 (± 7 335)
6 333 (± 9 237)
7 127 (± 7 344)
RyR-antistoffer
Antall positive
0
0
0
5
1
6
Titer
2 240 ± 2 360)
3 200
2 400 (± 2 147)
Sykdommens alvorlighetsgrad ble vurdert for året med symptomstart og deretter årlig med en modifisert Osserman-skala fra 0 til 5 (0 = symptomfri, 5 = meget alvorlig eller død) (1 , 2 ).
Sammenlikningen mellom tymektomerte og ikke-tymektomerte pasienter ble foretatt på tre ulike måter. I en åpen kohortstudie ble pasienten flyttet fra ikke-tymektomert til tymektomert gruppe etter tymektomi. I en lukket kohortstudie ble alle tymektomerte pasienter plassert i tymektomert gruppe fra begynnelsen av. I en tredje sammenliknende studie ble alle av tymektomerte pasienter vurdert ved sykdomsstart og før og etter tymektomi.
Full remisjon ble definert som fravær av alle symptomer på myasthenia gravis i minst ett år uten bruk av medikamenter (10 ). Farmakologisk remisjon ble definert som fravær av alle symptomer ved samtidig bruk av medikamenter (10 ).
Tidligdebutpasientene ble fulgt opp etter fem, 10, 15 og 20 år, sendebutpasientene etter to, tre og fem år.
Blodprøver ble tatt før ev. behandling med immunsuppressiver. Kortikosteroiddoseringen ble gradvis økt til 60 – 80 mg per døgn og deretter trappet ned til ofte omkring 20 mg annenhver dag. Ytterligere immunsuppresjon med azatioprin ble brukt når det var nødvendig med langvarig behandling.
Analyser av muskelantistoffer
AChR-antistoffer ble analysert med radioimmunoassay (RIA), med bruk av 125 I-AChR som antigen (1 , 2 , 11 ). Titinantistoffene ble analysert med ELISA, med bruk av MGT-30 som antigen (1 , 2 , 11 ). RyR-antistoffene ble analysert med ELISA og Western blot, med bruk av pcRy1-fusjonsprotein som antigen (1 , 2 ).
Statistisk analyse
AChR-, titin-, RyR-antistoffkonsentrasjon og titer ble sammenliknet med t-test. Andelen av antistoffpositive pasienter ble sammenliknet ved hjelp av khikvadrat uavhengighetstest med Yates korreksjon. Alvorlighetsgrad av myasthenia gravis ble sammenliknet ved hjelp av khikvadrattest. P-verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikante.
Resultater
Kliniske data
I tidligdebutgruppen hadde 21 tymektomerte pasienter remisjon (17 full remisjon, fire farmakologisk remisjon), mens kun fire ikke-tymektomerte hadde remisjon (to full remisjon og to farmakologisk). Ingen tymektomerte sendebutpasienter med titinantistoffer hadde remisjon.
Tymektomerte tidligdebutpasienter hadde signifikant færre symptomer på myasthenia gravis ved oppfølging enn ikke-tymektomerte. Dette gjaldt i alle oppfølgingsgruppene fra to år etter sykdomsdebut (p = 0,005) (fig 1a). I sendebutgruppen var det stort sett ingen forskjell i sykdommens alvorlighetsgrad mellom tymektomerte og ikke-tymektomerte pasienter ved oppfølging, men fire år etter debuten var sykdommen mer alvorlig hos de tymektomerte enn hos de ikke-tymektomerte (p = 0,025) (fig 1b). Tymektomerte tidligdebutpasienter viste signifikant og langvarig bedring allerede et år etter inngrepet i forhold til tilstanden ett år før tymektomien og ved debuttidspunktet (p = 0,001), og bedringen varte gjennom hele studieperioden. Tymektomerte sendebutpasienter hadde kun en forbigående bedring etter inngrepet, og to år etter tymektomien var sykdommens alvorlighetsgrad ikke annerledes enn den var før.
Alvorlighetsgrad av myasthenia gravis registrert årlig hos a) tymektomerte og ikke-tymektomerte der sykdommen debuterte tidlig og b) hos pasienter der sykdommen debuterte sent i åpen kohort
I tidligdebutgruppen var det ingen dødelighet relatert til sykdommen i oppfølgingsperioden, kun én pasient døde av annen årsak. Tre tymektomerte sendebutpasienter døde av respiratorisk svikt relatert til sykdommen, alle var titinantistoffpositive. Fem tymektomerte pasienter døde av andre sykdommer i oppfølgingsperioden.
Alle pasientene i begge gruppene ble behandlet med pyridostigmin. Tymektomerte pasienter ble behandlet med immunsuppressiver etter inngrepet hvis pyridostigmineffekten ikke var tilstrekkelig. Antall pasienter behandlet med immunsuppressiver økte i tidligdebutgruppen – fra 2/12 tymektomerte og 0/33 ikke-tymektomerte etter to år til 5/14 tymektomerte og 2/13 ikke tymektomerte etter 15 år. I sendebutgruppen økte antall pasienter behandlet med immunsuppressiver fra 5/12 tymektomerte og 8/30 ikke-tymektomerte etter ett år til 8/9 tymektomerte og 5/10 ikke-tymektomerte etter fem år. Immunsuppressiver kunne seponeres hos fire tidligdebutpasienter, alle tymektomerte, samt hos fire tymektomerte og to ikke-tymektomerte sendebutpasienter. Tre år etter debut av myasthenia gravis, da de fleste tymektomiene var utført, var plasmaferese nødvendig pga. akutt forverring uten relasjon til tymektomien hos fem tymektomerte og to ikke-tymektomerte tidligdebutpasienter samt tre tymektomerte og tre ikke-tymektomerte sendebutpasienter.
Immunologiske data
Det var ikke forskjell i sykdommens alvorlighetsgrad hos dem med lav og hos dem med høy konsentrasjon av AChR-antistoffer. Ingen pasienter med tidligdebut hadde RyR-antistoffer, og kun seks hadde titinantistoffer. Det var betydelig flere titin- og RyR-antistoffpositive pasienter i sendebutgruppen (tab 1). Forekomsten av titin- eller RyR-antistoffer kunne imidlertid ikke forutsi utfallet av tymektomi med statistisk sikkerhet.
Thymushistologi
Histologisk undersøkelse av thymus i tidligdebutgruppen viste hyperplasi og germinale sentre hos alle tymektomerte pasienter. Alle tymektomerte sendebutpasienter hadde thymusatrofi, men germinale sentre fantes hos seks av dem. Titin- og RyR-antistoffer tenderte til å være vanligere hos sendebutpasienter uten germinale sentre (8/16) enn hos sendebutpasienter med germinale sentre (2/6), men forskjellen var ikke signifikant.
Diskusjon
Våre resultater indikerer at tymektomi hos pasienter med tidlig debut av myasthenia gravis gir høy signifikant bedring i løpet av første år, med vedvarende positiv effekt. Tidligdebutpasientene oppnår ikke tilsvarende klinisk bedring uten tymektomi, til tross for behandling med pyridostigmin og immunsuppressiver. I sendebutgruppen, derimot, hadde tymektomi ikke samme effekt. Den forbigående bedringen vi så hos noen pasienter, var mest sannsynlig relatert til plasmaferesebehandlingen som ble gitt umiddelbart før tymektomien.
Våre resultater er forenlige med tidligere undersøkelser av prognosen etter tymektomi, som var bedre hos yngre enn hos eldre (12 – 16 ). Våre studier viser at det er alderen ved debut av myasthenia gravis som er mest avgjørende for prognosen etter tymektomi, ikke alderen ved inngrepet.
Utfallet av tymektomien var ikke mulig å forutsi ut fra serumkonsentrasjonen av AChR-, titin- eller RyR-antistoffer, men i sendebutgruppen hadde alle de tre tymektomerte pasienter som døde av sykdomsrelatert respirasjonssvikt titinantistoffer, og alle de seks tymektomerte pasientene som hadde remisjon i observasjonsperioden var titinantistoffnegative. Dette kan tale for at forekomsten av titin-/RyR-antistoffer gir dårligere prognose etter tymektomi hos sendebutpasientene.
Sendebutpasientene responderer godt på immunsuppressiv medikamentell behandling, som ble gitt til 75 % av dem. Kun 25 % av tidligdebutpasientene fikk slik behandling. Tilsvarende resultater er rapportert fra andre (17 ).
Tidligdebutgruppen skiller seg fra sendebutgruppen på mange måter. AChR-antistoffkonsentrasjonen er høyere hos tidligdebutgruppen, mens forekomsten av ikke-AChR-antistoffer, som titin- og RyR-antistoffer, er betydelig høyere i sendebutgruppen (11 ). Myasthenia gravis er mer alvorlig hos sendebutgruppen (7 – 9 ). Mens tymektomi er en god behandling for tidligdebutgruppen, er inngrepet ikke så effektivt som behandling for dem som har sen debut av sykdommen. Pasienter med sen debut av myasthenia gravis responderer derimot best på immunsuppressiver. Histologisk ser man thymushyperplasi i tidligdebutgruppen og thymusatrofi i sendebutgruppen (18 – 20 ), hvilket tyder på at thymus er immunologisk aktiv hos tidligdebutpasientene. Dette kan forklare den høyere AChR-konsentrasjonen hos disse. Sendebutpasientene har en immunologisk profil som likner den man ser hos tymompasientene, med høy forekomst av ikke-AChR-antistoffer (11 ). Denne profilen kan være den direkte årsaken til den dårlige effekten av tymektomi hos sendebutpasientene. Alderen ved debut av myasthenia gravis er derfor avgjørende når man skal planlegge behandlingsstrategien for den enkelte.
