Farmakologisk behandling af neuropatiske smerter

Smertemekanismer og lægemidler

Af patofysiologiske mekanismer for neuropatiske smerter kan nævnes: spontanaktivitet i nociceptive nervefibre (øget antal natriumkanaler på læderede nerver); hypereksitabilitet i sekundære neuroner i smertebanen (medieret bl.a. via NMDA-receptorer); og nedsat funktion af smertemodulerende neuronale netværk (væsentlige transmittersubstanser i disse systemer er GABA, endogene opioider, noradrenalin og serotonin) (1). En række af disse mekanismer vil kunne påvirkes af de lægemidler, der kan anvendes til behandling af neuropatiske smerter (e-tab 1), f.eks. antidepressiva, antikonvulsiva og opioider. Kendskab til mekanismerne for neuropatiske smerter og lægemidlernes effekt kan være vejledende for valget af den farmakologiske behandling.

Klinisk effekt af lægemidler

I kontrollerede undersøgelser har der været anvendt en lang række forskellige effektvariable. For at sammenligne effekt vurderet med forskellige metoder og samtidig anvende et klinisk relevant effektmål, kan man oversætte resultatet af kliniske afprøvninger til numbers needed to treat (NNT) for at opnå én patient med mere end 50 % smertelindring (5). NNT kan kun beregnes fra placebokontrollerede undersøgelser, idet der skal korrigeres for placeboeffekten (tab 2). Den ideale NNT-værdi er 1, men værdier i intervallet 2 – 4 anses for at være tilfredsstillende.

De fleste undersøgelser af lægemidlers effekt på neuropatiske smerter er foretaget på patienter med smertefuld diabetisk neuropati. Tricykliske antidepressiva er generelt den bedst dokumenterede lægemiddelgruppe (tab 2). Tilfredsstillende effekt opnås kun med tricykliske antidepressiva, gabapentin, carbamazepin, tramadol og oxycodon.

For tricykliske antidepressiva er der fundet sammenhæng mellem serumkoncentration og effekt. Samtidig er der for disse lægemidler betydelig interindividuel forskel i farmakokinetik og snævert terapeutisk interval. Det er derfor nødvendigt at justere doseringen efter serumkoncentrationer af lægemiddel, for at opnå den maksimale effekt og undgå forgiftning. For tricykliske antidepresiva findes for diabetisk neuropati overordnet en NNT på 2,6, medens en enkelt undersøgelse, hvor imipramin er doseret mhp optimal serumkoncentration, fandt en NNT på 1,4 (2, 3). I én af undersøgelserne af venlafaxins effekt (6), blev det indikeret, at højere dosering, eventuelt iht. serumkoncentration, vil kunne øge den kliniske effekt.

Når der ses bort fra tricykliske antidepressiva, kan man forsøge at dosere lægemidlerne så højt som muligt under hensyntagen til tolerabilitet for at opnå den bedst mulige effekt. Gabapentin skal ved neuropatiske smertetilstande doseres højere end foreslået ved behandling af epilepsi (2, 3). Det effektive dosisinterval synes at være 1 800 – 3 600 mg/døgn.

Diskussion

I undersøgelsene refereret i tabel 2, er lægemiddeleffekt vurderet ved én enkelt ætiologi af neuropatisk smerte. I en undersøgelse med gabapentin var der inkluderet patienter med forskellige ætiologier til den neuropatiske smertetilstand og tillige patienter, hvor den neuropatiske komponent er tvivlsom (7). Denne undersøgelse indikerede en NNT for gabapentin på 14, altså betydeligt højere end de NNT-værdier, der er fundet for de veldefinerede neuropatiske smertetilstande. I erkendelse af, at vi ikke kan forvente samtlige lægemidler testet på alle neuropatiske smertetilstande, vil det formentlig være forsvarligt i et vist omfang at anvende lægemidler, der er dokumenteret effektive ved én neuropatisk smertetilstand, til behandling af andre neuropatiske smertetilstande.

De ætiologisk forskellige neuropatiske smertetilstande, kan have identiske eller overlappende smertemekanismer (1). Det vil derfor være mere logisk, at behandle patienterne udfra smertemekanisme end udfra ætiologi for smertetilstanden. I klinisk praksis er det kun sjældent muligt med de nuværende metoder at fastlægge den eksakte smertemekanisme for den enkelte patient, idet de enkelte symptomer og tegn kan være forårsaget af flere forskellige mekanismer og den enkelte mekanisme kan give anledning til flere forskellige symptomer og tegn (1, 8). Hos en del patienter, vil smerterne formentlig samtidigt være forårsaget af to eller flere smertemekanismer.

Man har tidligere haft den opfattelse, at antikonvulsive lægemidler var effektive ved jagende smerter (smerteparoxysmer), medens antidepressiva var mere velegnede til konstante brændende eller dybe smerter. Data fra kontrollerede undersøgelser kan ikke understøtte denne antagelse (2, 3), f.eks. synes antidepressiva at virke både på konstante og paroksystiske smerter. Opfattelsen understøttes dog i nogen grad af det faktum, at antikonvulsiva er den eneste dokumenterede behandling af trigeminusneuralgiens smerteparoxysmer (4).

Flere lægemidler med opioidvirkning er fundet effektive ved behandling af neuropatiske smerter (3). Det er åbent for diskussion om sådanne lægemidler bør anvendes ved kroniske non-maligne neuropatiske smertetilstande, idet der vil kunne opstå problemer mht. udvikling af tolerance og afhængighed. Dette er ikke belyst i de foreliggende klinisk kontrollerede undersøgelser og anvendelsen af opioider bør derfor først komme på tale som sekundære valg.

Der findes kun få undersøgelser, der vurderer effekten af kombinationsbehandling. Det er ved smerter efter læsion af medulla spinalis fundet, at kombinationen af gabapentin og dextromethorphan virkede bedre end hvert enkelt lægemiddel for sig. Endvidere er det fundet, at tillæg af venlafaxin lindrede smerter, hos patienter, der ikke have tilfredsstillende respons på gabapentin (9). Inden man forsøger kombinationsbehandling, bør hver enkelt lægemiddel være afprøvet i en sufficient dosering i en passende tid. Ved påtænkt kombinationsbehandling vil det være fornuftigt at skele til virkningsmekanismen for hvert enkelt lægemiddel, for om muligt at kombinere lægemidler med forskellig virkningsmekanisme (tab 1). Det er muligt, at den observerede tendens til bedst effekt af tricykliske antidepressiva skyldes, at denne gruppe af lægemidler har multiple farmakologiske effekter (tab 1).

Valget af lægemiddel til den enkelte patient må bero på en afvejning af størrelsen af den forventede smertelindring, bivirkninger, kontraindikationer og pris for lægemidlerne. Tricykliske antidepressiva synes generelt effektive, og de er veldokumenterede og billige. Imidlertid findes der kontraindikationer imod deres anvendelse, og en del patienter kan ikke acceptere de bivirkninger, der næsten altid følger med behandlingen. Gabapentin er nok lidt mindre effektivt, men behandlingen er uden kendte kontraindikationer og giver formentligt anledning til færre bivirkninger, idet en vis sederende effekt dog næsten altid ledsager behandling med analagetisk effektive doser. Tramadol udgør et fornuftigt alternativ til disse lægemiddelgrupper, idet det dog har en intermediær effektivitet og delvis virker via opioide mekanismer. Lamotrigin er en lovende behandling af neuropatiske smerter p.gr.a. meget få bivirkninger, når der ses bort fra tendensen til hududslæt

I fremtiden bliver det forhåbentligt i højere grad muligt i klinisk praksis at fastslå de smertemekanismer, der er aktuelle for den enkelte patient, således det mest velegnede lægemiddel eller den mest velegnede kombination af lægemidler kan vælges fra starten.