TNF-ekspresjon i transgene mus

Transgene dyremodeller er nyttige verktøy i kartleggingen av ulike geners funksjon i deres naturlige miljø. Ved å studere genene i en hel og for øvrig frisk organisme, er det mulig å se på effektene av det aktuelle genet etter samspill med dets naturlige samarbeidspartnere, også over tid.

Dette arbeidet er i sin helhet basert på studier i mus transgene for human TNF. Transgenet uttrykkes kun i musens T-celler og effektene medieres kun via én av musens to TNF-reseptorer, nemlig mTNFR1. De lett forhøyede plasmanivåene av hTNF i de transgene musene gjør modellen sammenliknbar med humane lidelser som kroniske inflammatoriske sykdommer, immunsviktsyndromer og enkelte autoimmune sykdommer.

Avhandlingen består av fire avleverte arbeider, hvorav tre er publisert. Det første arbeidet tar for seg vekst, levedyktighet og morfologiske forandringer i de transgene musene. De transgene musene mistrivdes, hadde et uttalt celletap i lymfoide organer med involusjon av thymus og døde før tiden. Det andre arbeidet tar for seg de transgene musenes hematopoese og celletapet i de lymfoide organene er undersøkt ved hjelp av gjennomstrømningscytometri. De hTNF-transgene musene utviklet anemi, mens antallet trombocytter, nøytrofile granulocytter og monocytter var økt. Cellulariteten i beinmarg var uendret, men i alvorlig syke dyr var beinmargens evne til proliferasjon kraftig redusert. Den tredje artikkelen karakteriserer oksidativt stress i de transgene musene.

Det forelå vevsspesifikke forandringer i GSH/GSSG-ratio og i de glutationregulerende enzymene. Forskjellene var mest uttalt i lever. Det totale glutationnivået var redusert i lever, lunge og nyre, mens milten hadde en signifikant økning i GSSG, forenlig med oksidativt stress. Det fjerde arbeidet tar for seg TNFs rolle i fettsyremetabolismen i lever. Reduksjon i CPT-I, CPT-II og FAO tyder på en redusert nedbryting av fettsyrer. Syntesen av fettsyrer var også redusert med redusert aktivitet av FAS og redusert ekspresjon av ACC2. Den relative mengden mettede fettsyrer var økt, mens mengden fettsyrer gjort umettet av delta⁹-desaturase var redusert i likhet med genekspresjonen av delta⁹-desaturase. Genekspresjonen av transkripsjonsfaktorene PPAR-alfa og PPAR-delta, som er viktige i reguleringen av fettsyremetabolismen, var også redusert.