Foruten å være en viktig faktor for blodets koagulering viser det seg at vitamin K også har en rekke andre interessante funksjoner spesielt relatert til beinvev, nervevev og blodårer. Vitaminets biologiske aktivitet synes å være knyttet til karboksylering av en rekke proteiner.
Struktur
Vitamin K er navnet på en stor gruppe kjemiske stoffer som alle inneholder en menadionring, men med forskjellige sidekjeder i 3. posisjon (e-fig 1). Fyllokinon (K₁) inneholder en 20-karbonfytylgruppe. Denne formen dannes i planter, spesielt bladgrønne, og finnes naturlig bare i transkonfigurasjon. Fyllokinoner en vannuløselig, gul og flytende olje ved romtemperatur, følsom for lys, alkaliske og reduserende betingelser, men relativt luft- og varmestabil.
Ulike derivater av vitamin K. n = antall isoprenylenheter i sidekjeden. I menakinonene er det dobbeltbindinger i sidekjeden
I grampositive bakterier bindes en polyisoprenyl-sidekjede med 4 – 13 isoprenylgrupper til molekylet, og denne formen kalles menakinon (MK eller vitamin K₂). De umettede isoprenylsidekjedene varierer i lengde, og disse menakinonene benevnes MK-n. De naturlig forekommende menakinonformene finnes kun i transkonfigurasjon. Ved n = 0 får vi menadion, som ofte benevnes vitamin K₃. Menadion er syntetisk og har ingen effekt på karboksylering (1 ), men kan alkyleres til menakinon i animalsk vev (2 ) og dermed bli biologisk aktiv.
Kilder
Fyllokinon fra kosten utgjør den viktigste kilden til vitamin K hos mennesker (tab 1, tab 2), og menakinoner fra tarmbakterier er mindre viktige enn tidligere antatt (3 ), selv om dette er noe omdiskutert (4 ). Fyllokinon finnes i bladgrønnsaker, margarin og planteoljer, melkeprodukter, frukt, kjøtt og fisk (5 ). Fermenterte matvarer som ost og natto (gjærede soyabønner) inneholder også menakinoner. Det hevdes at man ikke bør spise surkål når man er på warfarinbehandling, men det er faktisk høyere innhold av vitamin K i andre typer grønnsaker enn surkål.
Tabell 1 Vitamin K-kilder i ulike matvarer (5)
Kilder
Fyllokinon (K₁) (µg/100 g)
Menakinon, langkjedede (K₂) (µg/100 g)
Bladgrønnsaker
100 – 700
Margarin og planteoljer
50 – 200
Melkeprodukter
0,5 – 15
0,2 – 50 (ikke ost)
Ost
0,5 – 10
40 – 90
Frukt
0,1 – 3
Kjøtt
0,5 – 5
1 – 30
Fisk
0,1 – 1
0,2 – 4
Natto (fermentert soya)
20 – 40
900 – 1 200
Tabell 2 Inntaket av vitamin K (µg/100 g) fra ulike matvarer (g/dag) basert på data fra NORKOST II (8) og verdier for vitamin K fra Livsmedelsverket (9)¹ og Booth & Suttie (10)²
Kvinner
Menn
Matvaregruppe
Matvare
Vitamin K-innhold (µg/100 g)
Matvare (g/dag)
Vitamin K (µg/dag)
Matvare (g/dag)
Vitamin K (µg/dag)
Grønnsaker
Blomkål/brokkoli/rosenkål¹
145
0,6
0,87
0,4
0,58
Løk/purre1, 2
23
0,1
0,02
0,1
0,02
Kinakål/issalat/hodesalat¹
80
4,7
3,76
3
2,40
Agurk/squash²
3
7
0,21
4,5
0,14
Tomat¹
4
7
0,28
4,5
0,18
Paprika¹
7
4,7
0,33
3
0,21
Erter/bønner¹
37
1,1
0,41
1,2
0,44
Hodekål/rødkål1, 2
93
3,8
3,53
3,3
3,07
Gulrot²
10
36,5
3,65
26,4
2,64
Poteter²
1
93,7
0,94
137,6
1,38
Grønnsakblanding, fryst¹
17,5
20
3,50
22,6
3,96
Surkål¹
35
3,8
1,33
5,2
1,82
Frukt/bær1, 2
2
224,6
4,49
218,3
4,37
Kjøtt
Kjøtt, helt¹
0,3
50,9
0,15
67,9
0,20
Kjøtt, farseprodukter¹
0,1
23,2
0,02
37
0,04
Fisk
Fisk, skalldyr¹
0,3
57,6
0,17
72,5
0,22
Egg
Egg¹
0,8
15,1
0,12
19,3
0,15
Melkeprodukter
Melk, fløte, is¹
0,3
385,3
1,16
546,2
1,64
Ost, hvit¹
2
21,9
0,44
22,6
0,45
Fett
Soyamargariner¹
49
4,1
2,01
9
4,41
Andre margariner/lettmargarin¹
35
7,8
2,73
11,9
4,17
Majones¹
140
2,7
3,78
4,7
6,58
Olje i dressing/salat (soya)¹
260
1,5
3,90
2,97
7,72
Matoljer (soya)¹
260
0,5
1,30
0,6
1,56
Totalt inntak
39,10
48,34
Anbefalt inntak (USA)
90
120
Prosent av anbefalt daglig inntak
43,4
40,3
[i]
Det synes som om fyllokinon fra kostholdet er en kilde til MK-4 i brystmelk (6 ). De andre menakinonene syntetiseres kun i tarmen av noen få grupper anaerobe bakterier som Bacteroides fragilis, Eubacterium, Propionibacterium, Arachnia og E coli (7 ).
Inntak i norsk kosthold
Tallene fra den landsrepresentative kostholdsundersøkelsen NORKOST II (1997) viser gjennomsnittlig inntak av forskjellige matvarer hos 2 672 voksne menn og kvinner i alderen 16 – 79 år (8 ). Disse inntakstallene er sammenholdt så nøyaktig som mulig med fyllokinoninnholdet som er oppgitt for forskjellige matvarer i svenske (9 ) og amerikanske (10 ) undersøkelser. Resultatene viser at både kvinner og menn har et betydelig lavere inntak av vitamin K enn anbefalt. Daglig inntak utgjør 40 – 45 % av det anbefalte inntaket i de nyeste amerikanske anbefalinger (90 – 120 µg/d) (11 ). De nordiske anbefalingene angir 1
µg/kg kroppsvekt/d (12 ). Våre beregninger er beheftet med betydelig usikkerhet, kanskje særlig pga. begrensede analyser av matvarer, og i enkelte artikler er det kun angitt mengden av fyllokinon. Dette kan føre til for lave anslag av menakinon, fordi det finnes betydelige mengder av dette derivatet i fermenterte matvarer. Selv om menakinon ikke er tatt med ved analyse av mange matvarer, er det sannsynlig at inntaket av vitamin K er betydelig lavere enn optimalt.
Absorpsjon og transport
Absorpsjonen av vitamin K er avhengig av galle- og pancreasfunksjonen sammen med mengde fett i kosten. 40 – 70 % av vitamin K blir absorbert fra tynntarm, svært lite fra colon. Absorpsjon fra tarmen foregår sannsynligvis bare via kylomikroner fra enterocytter (13 , 14 ) (tab 3). Det meste av vitamin K går via kylomikronrestpartikler til leveren (15 ). Opptaket viser stor variasjon og avhenger av vitaminets struktur og om vitaminet er løst i en fettfase. Fyllokinon i brokkoli absorberes betydelig bedre om det er løst i olje enn rett fra brokkoli (16 ).
Tabell 3 Absorpsjon, omsetning, funksjon, kilder og tilførsel av vitamin K
Absorpsjon/transport
40 – 70 % blir absorbert i tynntarm
Transport i lymfe i kylomikroner, i fastende blod via VLDL, LDL og HDL
Omsetning/utskilling
Lite lager i kroppen
Rask omsetning
Skilles ut med urin, galle og avføring
Virkningsmekanisme
Karboksylering av proteiner
Ligand for transkripsjonsfaktoren SXR
Biologiske effekter
Blodkoagulering
Beindanning
Forebygging av åreforkalkning og nevrodegenerasjon?
Kilder
Bladgrønnsaker (K₁)
Noe i melk og meieriprodukter (K₁)
Vegetabilske oljer (K₁)
Fermenterte matvarer (K₂)
Anbefalt daglig tilførsel (USA, µg/d)
Barn 0 – 6 md.: 2,0
Barn 7 – 12 md.: 2,5
Barn 1 – 3 år: 30
Barn 4 – 13 år: 55 – 60
Barn 14 – 18 år: 75
Kvinner 19+ år: 90
Menn 19+ år: 120
Toksisk effekt
Lite toksisk
100 mg som enkeltinntak gir økt risiko for trombose
Mangeltilstand
Koagulasjonsforstyrrelser
Osteoporose
Aterosklerose?
Nevrodegenerativ sykdom?
Lagring
Mengden vitamin K lagret i kroppen er forbausende liten sammenliknet med de øvrige fettløselige vitaminer. Totalt kroppslager er beregnet til 1 – 10 µg/kg eller ca. 100 µg, hvilket tilsvarer omtrent en dagsdose (17 , 18 ).
Menakinonnivået i human lever er høyere (90 %, mest MK-7 – 10) enn for fyllokinon (10 %), mens det i plasma er fyllokinoner og MK-7 som dominerer (3 ). Fyllokinon og MK6 – 8 er også funnet i beinvev (19 ). Menakinon utgjør omtrent 85 % av total mengde vitamin K i tarmen (med tarminnhold), der MK-9 – 11 dominerer (4 ).
Omsetning
Vitamin K og dens metabolitter kan skilles ut fra kroppen ukonjugert i galle, de kan konjugeres til vannløselige metabolitter som så skilles ut i tarmen og noe skillles ut som vannløselige metabolitter i urinen.
Omsetningshastigheten av fyllokinon i kroppen er svært rask, med en beregnet halveringstid på 1 – 1,5 døgn (17 ). Omsetningen av langkjedede menakinoner i leveren er langsommere enn for fyllokinon. Ved herding av oljer herdes samtidig også vitamin K. Den hydrogenerte formen av vitamin K (2,3, dihydrofyllokinon) er biotilgjengelig og kan påvises i plasma etter inntak i kosten (20 ), men den biologiske effekten av dihydrovitamin K synes å være mye mindre enn aktiviteten av vitamin K (21 ).
Virkningsmekanisme
Både fyllokinon ogmenakinon kan inngå i vitamin K-syklusen og bidra til karboksylering av proteiner. Vitamin K kan reduseres ved kinonreduktase til hydrokinon, og sammen med en karboksylase bidra til å karboksylere proteiner (fra glutaminsyre til gamma-karboksyglutaminsyre eller glu til gla) (e-fig 2). Karboksylerte proteiner kan binde seg til membraner via en kalsiumavhengig reaksjon med seringruppen i fosfatidylserin (22 ). Vitamin K-epoksidet kan ved hjelp av en epoksidreduktase gjendanne kinonene, og syklusen er komplett. I tillegg til at vitamin K er en kofaktor ved karboksyleringsreaksjoner er det nylig vist at menakinon er ligand for steroidxenobiotisk reseptor (SXR), og kan dermed indusere syntesen av mRNA for osteoblastmarkører som alkalisk fosfatase, osteoprotegerin, osteopontin og matriks gla-protein (23 ).
Vitamin K-syklus. X: Warfarin hemmer trolig her
Fysiologiske effekter
Koagulasjon
Vitamin K er nødvendig for produksjon av protrombin og en rekke andre proteiner som koagulasjonsfaktorer (II, VII, IX, X), og proteinene C, S og Z. Dette representerer den klassiske effekten av vitamin K, og dagens inntak av vitamin K er utvilsomt tilstrekkelig for adekvat produksjon av nødvendige koagulasjonsfaktorer. Klinisk manipulering av koagulasjonsaktivitet har vært brukt i mange år ved antikoagulasjonsbehandling med warfarin, som hemmer aktiviteten av kinonreduktase og epoksidreduktase (e-fig 2).
Beindanning og osteoporose
Det er et nært samspill mellom vitamin K og vitamin D. Vitamin D regulerer transkripsjon av mange gener der genproduktene ved hjelp av vitamin K-karboksylering kan binde kalsium. I flere nyere studier vektlegges det på viktigheten av de vitamin K-avhengige proteinene osteokalsin og matriks gla-proteinene. Disse proteinene har sentrale roller i patogenesen av osteoporose og vaskulær kalsifisering (5 , 24 , 25 ). Osteokalsin utgjør ca. 80 % av den totale mengde alfa-karboksyglutamylmodifiserte proteiner i beinvev. Humant osteokalsin blir hovedsakelig syntetisert i osteoblastene, og karboksylert osteokalsin inneholder 3 alfa-karboksyglutamylgrupper med høy affinitet for kalsiumionene i hydroksyapatitt molekylet (5 ). Dermed økes mineraliseringen av beinvev og gir økt beintetthet og redusert risiko for osteoporotiske brudd (26 , 27 ).
Graden av karboksylert osteokalsin i serum synes i noen studier å være et mer sensitivt mål på vitamin K-status enn metoder som måler blodkoagulasjon (28 ). Tilførsel av menakinon kan hemme apoptose av osteoblaster (29 ) og øke apoptose av osteoklaster (30 ). Pasienter med malabsorpsjon er utsatt for å få osteoporose, assosiert med lave plasmanivåer av vitamin K og underkarboksylert osteokalsin (31 ). Det er gjennomført to intervensjonsstudier med fyllokinon(32 , 33 ), og begge viser en positiv effekt på beinhelse når det gis i kombinasjon med vitamin D.
Nevrodegenerasjon
Osteokalsin kan sammen med andre vitamin K-avhengige proteiner som Gas6 også fungere i nervevev (34 ). Gas6 er uttrykt i store deler av hjernen (35 ). Karboksylering av Gas6 er en forutsetning for at proteinet skal utøve sin effekt på vekst av både Schwannske celler og glatte muskelceller i sentralnervesystemet, og dette kan representere en patogenetisk mekanisme ved utvikling av Alzheimers sykdom (23 ). Dessuten er risikoen for misdannelser i sentralnervesystemet økt hos fostre båret av mødre som bruker vitamin K-antagonister (36 ). Warfarinbehandling kan i tillegg forårsake sterkt redusert syntese av sfingolipider i hjernen (37 ).
Åreforkalkning
Kalsifisering av åreveggene er assosiert med lavt nivå av det vitamin K-avhengige matriks gla-proteinet. Underkarboksylert matriks gla-protein er biologisk inaktivt, og sammen med lav vitamin K-status kan disse faktorene føre til vaskulær kalsifisering (25 ). Det er usikkert hvilken betydning dette har for utviklingen av aterosklerose. En rekke studier viser at pasienter som har hatt hjerteinfarkt, kan forebygge nye kardiovaskulære hendelser ved å bruke vitamin K-antagonisten warfarin (38 ). Derfor er mange utsatt for bivirkninger av vitamin K-mangel pga. interaksjon mellom warfarin og varierende inntak av vitamin K i kosten (39 ).
Behov
Beregnet inntak av vitamin K i norsk kosthold er lavere enn anbefalt (tab 2) (9 , 10 ). Anbefalt inntak i Norge av fyllokinon er vurdert til 1 µg/kg kroppsvekt, mens inntak av menakinon ikke er vurdert (12 ). Anbefalt dose er mye omdiskutert og er i USA nylig foreslått hevet til 120 µg/dag for menn og 90 µg/dag for kvinner over 19 år (tab 2) (11 ).
Behovet for vitamin K avhenger av inntak fra kosten og nedbrytning/utskilling. Genetiske faktorer påvirker også behovet, og menn trenger mer per kilo kroppsvekt enn kvinner. Behovet differensieres også mellom ulike aldersgrupper, der 1 µg/kg kroppsvekt/dag kan være tilfredsstillende for yngre personer, mens det synes å være for lite for eldre til å danne karboksylert osteokalsin. I en ny oversiktsartikkel konkluderes det med at det ikke finnes nok data til å kunne gi råd om hvordan fordelingen mellom fyllokinon og menakinon skal være, men at det muligens vil være optimalt for beinhelsen å ha et inntak på 200 – 500 µg/dag fra matvarer (40 ). Pga. økt tilgjengelighet fra kosttilskudd vil man antakelig kunne oppnå samme effekt med inntak på 100 µg/dag.
Toksisk effekt og mangeltilstand
Vitamin K er lite toksisk. Inntak av inntil 500 ganger anbefalte døgndose av fyllokinon synes ikke å ha noen toksisk effekt, men ved inntak på 100 mg kan trombose utvikles (40 ). Menadion kan binde til seg sulfhydrylgrupper i membraner og føre til hemolytisk anemi, hyperbilirubinemi og kjerneicterus hos nyfødte (41 ).
Nyfødte er særlig utsatt for vitamin K-mangel fordi placenta er lite effektiv i transport av vitamin K, nyfødte har lav hepatisk syntese av protrombin og brystmelk innholder lite av vitaminet (42 ). Pga. disse faktorene får nyfødte, både fullbårne og premature, injeksjon av 1 mg vitamin K for å redusere risikoen for blødninger. Risikoen for utvikling av leukemi hos nyfødte som får tilført vitamin K intramuskulært er omdiskutert, men dagens praksis synes rimelig trygg (43 , 44 ). Lav tilførsel av vitamin K fra kosten kan føre til forlenget koagulasjonstid og muligens redusert beindanning. Tilførsel av menakinon (45 µg/dag i to år) kombinert med vitamin 1aOHvitamin D₃ (1 µg/dag i to år) økte beinmineraltettheten hos kvinner med osteoporose og osteopeni (45 ).
Warfarin og vitamin K
Warfarin er en antagonist til vitamin K og blir gitt til et stort antall pasienter som av ulike grunner trenger antikoagulasjonsbehandling (39 ).
Det er usikkert om kronisk bruk av warfarin medfører økt risiko for osteoporose eller nevrodegenerative skader. En rekke studier viser økt risiko for osteoporose (46 – 49 ), mens andre ikke viser noen endret risiko (50 – 52 ). Det er dyreeksperimentelle holdepunkter å tro at warfarin i klinisk relevante doser forårsaker redusert beinmineraltetthet (53 ). Med introduksjon av spesifikke trombinhemmere i antikoagulasjonsbehandlingen er det relevant å foreslå at den uspesifikke vitamin K-hemmeren warfarin utgår fordi det er sannsynlig at hemming av K-vitaminets funksjon vil føre til osteoporose.
Indikasjon for måling av vitamin K
Konsentrasjonen av serumfyllokinon og menakinoner er meget lav i forhold til andre lipider (0,3 – 2,6 nmol/l) og har vært vanskelig å måle (54 ). Ved hjelp av moderne høytrykksvæskekromatografi (HPLC) kan man nå måle nivået av vitamin K i små mengder biologisk materiale med betydelig større nøyaktighet enn tidligere. Målingen kan gjøres i 1 ml serum (0,1 ml fra premature som spesialanalyse), og man behøver ikke å være fastende ved prøvetakingen. Ved rutineundersøkelser måles fyllokinon, men ved spesielle indikasjoner kan man også få målt ulike varianter av menakinon. Det er indisert å gjøre måling av vitamin K ved mistanke om dårlig ernæringsstatus, som ved malabsorpsjon eller mangelfullt kosthold. Vitamin K-måling bør også vurderes i forbindelse med mistanke om osteoporose. Referanseområdet for fyllokinon er 0,1 – 2,2 ng/ml, og verdier under nedre referanseområde ses ved f.eks. dårlig kosthold, cystisk fibrose, ulcerøs kolitt og pancreasinsuffisiens. Ved lave verdier anbefales økt inntak av vitamin K-rike matvarer som kål, spinat og brokkoli, ev. bruk av kosttilskudd hvis kosten er dårlig.
