Pasienter med stort forbruk av legemidler observert i apoteket, gir en indikasjon på omfanget av polyfarmasi. Begrepet polyfarmasi brukes vanligvis om samtidig bruk av flere legemidler. Definisjonen er imidlertid ikke entydig og flere varianter finnes i litteraturen (1 ). I klinisk praksis brukes begrepet også om overforskrivning av legemidler til en pasient (eng. prescribing of excessive medication). Følgende problemer kan knyttes til polyfarmasi: legemiddelrelaterte problemer (inkludert legemiddelinteraksjoner), helserisiko for det enkelte individ og mulig overforbruk av helsevesenets ressurser. Vi ønsket å identifisere og studere storforbrukere av legemidler ut fra reseptdata i apotek med spesiell vekt på hvilke potensielle interaksjoner disse pasientene utsettes for.
Materiale og metoder
Pasienter som leverte resepter ved Løveapoteket Hamar (et sentrumsapotek) og Hamar apotek (apotek i et storsenter) i perioden 6.11. – 6.12. 2002, ble inkludert i studien. Hamar har fem apotek og 26 allmennpraktiserende leger, men apotekene har også et betydelig antall resepter fra nabokommunene. To sykehus ligger innenfor en avstand på 30 km.
Apotekenes datasystem, FarmaPro, inneholder resepthistorikk akkumulert på pasient. FarmaPro kan forhåndsinnstilles til å gi melding om alle pasienter som i en periode har kjøpt et gitt antall ulike legemiddelsubstanser.
Reseptnummer for pasienter som fylte kriteriene, ble notert manuelt, og fire måneders resepthistorikk (legemiddelprofil) ble tatt ut på den enkelte pasient. Legemiddelprofilene til de pasientene som i løpet av fire måneder før inklusjonen hadde kjøpt ti eller flere forskjellige legemidler (legemiddelsubstanser), ble inkludert. Antall legemidler ble valgt for å få en datamengde av en rimelig størrelse for videre bearbeiding.
Bearbeiding av data
Legemiddelprofilene som inneholdt informasjon om pasientenes alder, kjønn, forskrivende lege og antall legemidler hentet på apoteket de siste fire månedene, ble analysert.
Hver legemiddelprofil ble kontrollert for tilslag på interaksjoner ved hjelp av interaksjonsdatabasen Drug Information Database (DRUID) (2 ). Databasen er etablert for å være en felles interaksjonsdatabase til bruk i datasystemer på legekontor, i apotek og i faglige oppslagsverk og informasjonssystemer. Arbeidet ivaretas av Institutt for farmakoterapi og er finansiert av Helsedepartementet. Databasen er basert på samme dokumentasjon som interaksjonskapitlene i Felleskatalogen og Norsk legemiddelhåndbok. Basen er en integrert del av apotekenes databaserte reseptekspedisjonssystem, og apotekene har mulighet til å aktivere databasen for rutinemessig å gi melding om potensielle interaksjoner.
Alle pasient- og legedata ble anonymisert før de ble tatt ut fra apoteket til videre behandling.
Resultater
Av 9 339 innleverte resepter i perioden ved de to apotekene ble det identifisert totalt 216 resepter (2,3 %) hvor pasienten hadde fått utlevert mer enn ti forskjellige legemidler siste fire måneder. Fordeling av funnene fremgår av figur 1. Maksimalt antall legemidler utlevert til én pasient i perioden var 21. Eksempel på en legemiddelprofil fra materialet fremgår av e-tab 1.
Fordeling av antall legemidler i profilene til storforbrukere av legemidler (n = 216)
Tabell 1 Eksempel på legemiddelprofil. (Antall definerte døgndoser (DDD) utlevert til pasienten)
ATC-grupper
Preparater
Antall DDD utlevert
A02BC01
Losec MUPS enterotabletter 20 mg
56
A10BA02
Glucophage tabletter 500 mg
75
A10BB07
Minidiab tabletter 5 mg
50
A12BA01
Kaleorid depottabletter 750 mg
25
B01AA03
Marevan tabletter 2,5 mg
66
C01AA04
Digitoxin tabletter 0,1 mg
200
C02CA04
Carduran CR depottabletter 4 mg
196
C03CA01
Furix tabletter 40 mg
200
C03DA01
Aldactone tabletter 50 mg
100
C07AB02
Selo-Zok depottabletter 50 mg
65
C08DA01
Isoptin tabletter 120 mg
150
C09BA02
Renitec comp tabletter
100
H02AB06
Prednisolon tabletter 5 mg
25
J01CA04
Imacillin tabletter 500 mg
15
N02AX02
Nobligan kapsler 50 mg
50
R03AC02
Ventoline inhalasjonsvæske 0,5 mg/ml
15
R03AC13
Oxis Turbuhaler
34
R03BA02
Pulmicort Turbuhaler
100
R03BB01
Atrovent inhalasjonsvæske 0,25 mg/ml
100
R05CB01
Mucomyst brusetabletter 200 mg
40
R05DA01
Cosylan mikstur
100
Interaksjoner i henhold til interaksjonsdatabasen DRUID:
Antall tilslag «bør ikke kombineres» 1
Antall tilslag «ta forholdsregler» 9
Antall tilslag «akademisk interesse» 4
Materialet bestod av 74 % kvinner, og 66 % av pasientene var over 65 år. Antall leger involvert i forskrivningen til den enkelte pasient i firemåneders perioden var i gjennomsnitt 2,4. I 70 % av legemiddelprofilene var flere enn én lege involvert i forskrivningene. Inntil ti leger ble funnet involvert i en enkelt profil.
Fordelingen av legemiddelgrupper, som ble funnet i materialet, klassifisert etter Anatomisk Terapeutisk Kjemisk (ATC)-hovedgrupper, fremgår av figur 2. DRUID inndeler interaksjoner i fire kategorier: «bør ikke kombineres», «bør tas med minst 2 – 3 timers mellomrom», «ta forholdsregler» og «akademisk interesse». Tabell 2 viser funn i disse kategoriene. I e-tab 3 og e-tab 4 viser funn i kategoriene «bør ikke kombineres» og «ta forholdsregler».
Prosentvis forekomst av legemiddelgrupper (ATC-grupper) i profilene til storforbrukere av legemidler (n = 216)
Tabell 2 Interaksjonskategorier i legemiddelprofilene (n = 216) ifølge DRUID-klassifikasjonen
Interaksjonskategori
Antall
Bør ikke kombineres
17
Bør tas med minst 2 – 3 timers mellomrom
22
Ta forholdsregler
485
Akademisk interesse
321
Sum tilslag
845
Tabell 3 Interaksjonskategorien «bør ikke kombineres» (n = 17). Hver legemiddelprofil kan ha flere enn én interaksjon
Interaksjon (ATC-grupper og legemiddelgrupper i DRUID)
Melding ved tilslag i DRUID
Antall
A03FA02 Cisaprid – J01FA01 Erytromycin
Økt konsentrasjon av cisaprid (opptil 100 %; motstridende data), risiko for alvorlige arytmier
2
B01AA03 Warfarin – Z9NS ikke-steroide antiinflammatoriske midler
Økt blødningstendens, for visse preparater også økt konsentrasjon av warfarin med økt INR
6
C07 Betablokkere – C08DA01 Verapamil
Økt risiko for AV-blokk og myokarddepresjon
6
C07 Betablokkere – N02CA Sekalealkaloider
Økt risiko for perifer vasokonstriksjon og ergotisme (kasuistikker)
1
C08CA02 Felodipin – N03AA Barbiturater og derivater
Nedsatt konsentrasjon av felodipin (>90 %)
1
N02AC54 Dekstropropoksyfen, kombinasjoner ekskl. psykoleptika – N03A F01 Karbamazepin
Økt konsentrasjon av karbamazepin (60 % til 7 ganger; svært varierende)
1
Totalt
17
Tabell 4 Interaksjoner i kategorien «ta forholdsregler», med ti eller flere varsler (n = 485). Hver legemiddelprofil kan ha flere enn én interaksjon
Interaksjon (ATC-grupper og legemiddelgrupper i DRUID)
Melding ved tilslag i DRUID
Antall
B01AA03 Warfarin – C10AA01 Simvastatin
Mulig økt konsentrasjon av warfarin, økt INR (med i gjennomsnitt 0,8 enheter)
16
B01AA03 Warfarin – J01 Antibakterielle midler til systemisk bruk
Kan gi økt antikoagulasjonseffekt med økt INR pga. nedsatt produksjon/absorpsjon av vitamin K i tarmen
16
B01AA03 Warfarin – N02AA59 Kodein- kombinasjoner ekskl. psykotika
Nedsatt konsentrasjon av warfarin, redusert INR (hos enkelte pasienter)
13
A10B Blod-glukosesenkende midler til oralt bruk – B01AA03 Warfarin
Økt konsentrasjon av warfarin, økt INR (lite og delvis motstridende data)
10
B01AA03 Warfarin – N02BE01 Paracetamol
Økt effekt av warfarin og økt INR ved paracetamoldoser over 2 g per dag eller 3 – 5 g per uke
10
B01AA03 Warfarin – N02AX02 Tramadol
Økt konsentrasjon av warfarin, økt INR (kasuistikker)
12
N02BA01 Acetylsalisylsyre – Z9AC ACE-hemmere
Mulig nedsatt effekt av ACE-hemmere
24
B01AC06 Acetylsalisylsyre – Z9NS Ikke-steroide antiinflammatoriske midler
Økt hemning av blodplatefunksjonen (vist for indometacin)
18
Z9NS Ikke-steroide antiinflammatoriske midler – N02BA01 Acetylsalisylsyre
Økt hemning av blodplatefunksjonen (vist for indometacin)
14
C07 Betablokkere – Z9NS Ikke-steroide antiinflammatoriske midler
Nedsatt blodtrykkssenkende effekt (sannsynligvis minst risiko med sulindak)
27
C03 Diuretika – Z9NS Ikke-steroide antiinflammatoriske midler
Nedsatt effekt av diuretika (sannsynligvis minst risiko for sulindak)
14
A12B Kalium – Z9AC ACE-hemmere
Økt risiko for hyperkalemi
12
C01AA Hjerteglykosider – C03C High-ceiling diuretika
Økt effekt/toksisitet av digitalisglykosider ved hypokalemi
19
A10 Midler til diabetes behandling – Z9AC ACE-hemmere
Økt hypoglykemisk effekt
18
C10AA HMG CoA reduktasehemmere – H02AB Glukokortikoider
Mulig økt risiko for rabdomyolyse
17
N02A Opioider – Z9BD Benzodiazepiner
Økt sedasjon/depresjon av sentralnervesystemet
64
Sum interaksjonsmeldinger med mer enn 10 varsler
304
Diskusjon
Reseptdata kan gi informasjon om omfanget av polyfarmasi. I en dansk studie ble det beregnet at på en gjennomsnittsdag brukte 8,7 % av totalbefolkningen 2 – 4 legemidler. 1,2 % brukte fem eller flere legemidler samtidig. Studien viste at 30 % av de eldre (> 70 år) brukte 2 – 4 legemidler og at 10 % brukte flere enn fem legemidler. 3 % hadde perioder med bruk av flere enn ti legemidler samtidig. Det maksimale antall legemidler brukt samtidig var 18 (3 ).
Sannsynligheten for uheldige legemiddelkombinasjoner vil øke med økende grad av polyfarmasi. I en reseptstudie fra Møre og Romsdal undersøkte man forekomsten av uheldige legemiddelkombinasjoner. Det ble funnet at 13,5 % av forskrivningene fylte minst ett av de oppsatte kriteriene for uheldige legemiddelkombinasjoner (pharmacological inappropriateness) (4 ).
Studier av polyfarmasi indikerer at fenomenet er økende i omfang. I Finland ble det i 1990 – 91 og 1998 – 99 utført to tverrsnitts intervjuundersøkelser blant eldre (> 64 år). Det ble funnet at 78 % i 1990 – 91 hadde brukt reseptpliktige legemidler siste sju dager før intervjuet, mens tilsvarende i 1998 – 99 var 88 % (p = 0,001). Antallet samtidig brukte legemidler økte fra 3,1 til 3,8, og bruk av flere enn fem legemidler økte fra 19 % til 25 % blant eldre. Kardiovaskulære legemidler og legemidler som påvirker sentralnervesystemet, var mest brukt. Økningen var størst hos de eldste (> 85 år) og spesielt hos de eldste kvinnene (5 ).
Resultater fra en svensk studie gir også opplysninger om polyfarmasi. Et tilfeldig utvalg av 4 200 kvinner i alderen 35 – 65 år ble tilsendt et spørreskjema om legemiddelbruk. 71,2 % av kvinnene svarte. 40 % av kvinnene brukte legemidler daglig, og 12 % brukte fire eller flere legemidler daglig. Polyfarmasi økte med økende alder (6 ).
Vår undersøkelse gir ikke opplysninger om reelt samtidig bruk av legemidlene hos pasientene, bare at legemidlene er hentet ut fra apoteket. Legemidlene kan dels være til fast bruk, dels til kortvarige kurer. Antallet pasienter som fikk utlevert flere enn ti forskjellige legemidler, må likevel sies å være høyt og gi en indikasjon på at polyfarmasi er utbredt.
I likhet med funn i andre undersøkelser (3 ) representerer kvinner den største brukergruppen, og tre av fire pasienter (66 %) var over 65 år. På tross av fastlegeordningen er antallet leger involvert i forskrivningen til enkeltpasienter relativt høyt. Tatt i betraktning at pasientene i utvalget har et omfattende legemiddelbruk og perioden er fire måneder, er det imidlertid sannsynlig at mange i gruppen er i kontakt med spesialister og sykehusleger i tillegg til sin fastlege. I apoteket ser vi at dette ofte kan gi dårlig oversikt over totalbruk og skape legemiddelrelaterte problemer hos pasienten selv og for de pårørende.
Legemiddelgrupper
ATC-gruppene fordøyelsesorganer og stoffskifte (A), hjerte og kretsløp (C), nervesystemet (N) og respirasjonsorganer (R) er hyppigst representert i materialet. Gruppene hjerte og kretsløp og nervesystemet er representert i hele 85 % respektive 87 % av legemiddelprofilene. Funnene i denne begrensede undersøkelsen samsvarer med gruppene som representerte de mest omsatte legemiddelgruppene i henhold til Legemiddelforbruket i Norge 1999 – 2003 (7 ).
Interaksjoner
Vi fikk et svært høyt antall tilslag når legemiddelprofilene ble testet i interaksjonsdatabasen DRUID. Dette illustrerer hvor sammensatt problemet er og hvor stor faren er for interaksjoner. Databasen inneholder kjente, dokumenterte interaksjoner og representerer et utvalg som ikke nødvendigvis dekker hele problemområdet. Ut fra vårt materiale er det grunn til å anta at interaksjoner som er klinisk relevante, forekommer i begrenset omfang. For farmasøyten i apoteket vil det ofte være vanskelig å vurdere om en gitt interaksjon er klinisk relevant siden farmasøyten ikke har tilgang til kliniske opplysninger. Farmasøytens handlinger vil derfor være basert på informasjon om pasientens legemiddelbruk. Det er en viktig del av farmasøytens arbeid å vurdere legemiddelkombinasjoner og kontakte forskriver når det anses nødvendig. Interaksjoner i kategorien «bør ikke kombineres» vurderes som velkjente, men alvorlige. Ved tilslag i denne kategorien i forbindelse med en reseptekspedisjon, vil farmasøyten avklare om det dreier seg om reelt samtidig bruk og i så fall kontakte forskrivende lege.
Listen i kategorien «ta forholdsregler» omfatter interaksjonsmeldinger som fremkom ti eller flere ganger. I alt var dette 16 ulike meldinger. Warfarin, ikke-steroide antiinflammatoriske midler og acetylsalisylsyre stod for det største antall tilslag. Dette er erfaringsmessig godt kjente interaksjoner hvor klinikeren i de fleste tilfellene har tatt forholdsregler. I tilfeller hvor flere leger er involvert i forskrivningen, kan det allikevel være grunn til å avklare om de nødvendige forholdsregler er tatt. Spesielt gjelder dette ved forskrivning av ikke-steroide antiinflamatoriske midler som brukes ved en rekke ulike indikasjoner. Meldingene representerer interaksjoner hvor farmasøyten bør vurdere om pasienten trenger tilpasset informasjon, og det bør avklares om legen har diskutert forholdet med pasienten. Personer med diabetes som for første gang får forskrevet ACE-hemmere, bør f.eks. få opplysninger om at vedkommende i den første tiden bør være ekstra påpasselig med blodsukkermåling. Et annet eksempel er kombinasjoner av benzodiazepiner og analgetika eller antitussiver med kodein som kan gi økt sedasjon.
Metodesvakhet og begrensninger
Pasientene som inngår i undersøkelsen, kan bruke flere apotek. Reseptfrie legemidler er ikke registrert i profilene. Undersøkelsen ser på utlevering av legemidler til samme pasient i en firemånedersperiode. Flere av forskrivningene kan representere kortere kurer eller legemidler som i perioden ble seponert. Samtidig utlevering representerer derfor ikke nødvendigvis samtidig bruk av legemidlene. Metoden baserer seg på manuell registrering av nummer på resepter som fylte kriteriene i datasystemet. Enkelte pasienter kan ha levert resepter flere ganger i registreringsperioden (en måned) og være registrert flere ganger. Totalt sett vurderer vi svakhetene til å kunne gi en underrapportering av antall pasienter som fyller kriteriene for inklusjon.
Avslutning
Undersøkelsen viser at apotekets datasystem er et velegnet redskap for å identifisere storforbrukere av legemidler og bidra til å kvalitetssikre legemiddelbehandlingen. Data om storforbruk av legemidler og problemer forbundet med dette, er mangelfulle. For å identifisere og løse storforbrukeres legemiddelrelaterte problemer må behandlende lege og farmasøytene samarbeide.
