Angiotensinkonvertasehemmere (ACE-hemmere) er hjørnesteiner i behandlingen av hjerte- og karsykdommer og har tre hovedindikasjoner: hypertensjon, hjertesvikt og kardioproteksjon etter akutt hjerteinfarkt med eller uten hjertesvikt. Det finnes i dag fem ulike ACE-hemmere (kaptopril, enalapril, lisinopril, ramipril og trandolapril) på det norske markedet, og alle har godkjenning for de to første indikasjonene, mens fire (kaptopril, lisinopril, ramipril og trandolapril) også har indikasjonen sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt. I tillegg har ramipril godkjenning for indikasjonen aterosklerotisk sykdom med høy risiko. For noen av ACE-hemmerne finnes også kombinasjonspreparater med et diuretikum.
Observasjonelle studier og klinisk kontrollerte forsøk har dokumentert at ACE-hemmere har infarktreduserende effekt og reduserer risikoen for reinfarkt, kardiovaskulær død og plutselig død hos pasienter med koronar hjertesykdom/gjennomgått hjerteinfarkt (1 – 8 ). I en metaanalyse av tre større postinfarktstudier, som omfattet totalt nesten 6 000 pasienter med redusert myokardfunksjon, reduserte kaptopril, ramipril og trandolapril i løpet av 15 – 50 måneder totaldødelighet med 26 % (23 % mot 31 %) (9 ). Også hos pasienter med koronarsykdom, men uten sviktende myokardfunksjon, er det vist at ramipril (HOPE-studien) og perindopril (ikke registrert i Norge, EUROPA-studien) reduserte risikoen for kardiovaskulære hendelser (8 , 10 ).
De såkalte angiotensin II-reseptorblokkere (AII-reseptorblokkere) er en annen gruppe medikamenter utviklet etter ACE-hemmerne. Disse preparatene har relativt lik virkningsmekanisme som ACE-hemmerne. Seks preparater (losartan, eprosartan, valsartan, irbesartan, kandesartan og telmisartan) er lansert på det norske markedet. Mens ACE-hemmerne gjennomgående har tre hovedindikasjoner, er de fleste AII-reseptorblokkerne bare godkjent for indikasjonen hypertensjon. Den blodtrykkssenkende effekten er på linje med den man finner hos ACE-hemmerne (11 , 12 ). I tillegg har losartan indikasjonen hjertesvikt når behandling med ACE-hemmere ikke anses hensiktsmessig, og irbesartan har også indikasjonen nyresykdom hos pasienter med hypertensjon og type 2-diabetes som en del av antihypertensivt legemiddelregime. En rekke undersøkelser har vist at disse preparatene har en gunstig effekt hos pasienter med hjertesvikt og koronarsykdom (postinfarktsvikt). Vi skal i denne artikkelen gjennomgå de studiene på hjertesvikt og koronarsykdom hvor det er foretatt sammenlikninger mellom ACE-hemmere og AII-reseptorblokkere.
Virkningsmekanisme
Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAA-systemet) regulerer blodtrykket og væske- og elektrolyttbalansen (13 ). Renin dannes i nyrene og omdanner angiotensinogen til inaktivt angiotensin I (fig 1). Angiotensin I hydrolyseres deretter av det angiotensinkonverterende enzymet (ACE) til angiotensin II. Angiotensin II akselererer utviklingen av aterosklerose og stimulerer AT₁-reseptoren, hvilket fører til vasokonstriksjon og myokardial og vaskulær hypertrofi (14 – 16 ). Videre øker angiotensin II-produksjonen av aldosteron i binyrebarken, noe som resulterer i natrium- og væskeretensjon (fig 1). RAA-systemet er aktivert ved hjertesvikt (17 ), og en positiv sammenheng mellom dødelighet og nivåene av angiotensin II og aldosteron er påvist hos hjertesviktpasienter (18 ) Aldosteron øker renalt kalium- og magnesiumtap, som kan utløse alvorlige ventrikulære arytmier (19 ). Hormonet spiller en viktig rolle i patogenesen ved hjertesvikt (17 , 18 , 20 ), fordi det forårsaker myokardial og vaskulær fibrose (21 , 22 ), skader endotelfunksjonen og påvirker barorefleksmekanismen ugunstig (23 , 24 ).
Renin-angiotensin-aldosteron-systemet og oversikt over bradykininmetabolismen. ACE er angiotensinkonvertasehemmere (9 )
ACE har også en funksjon i bradykininmetabolismen, og det inaktiverer vasodilaterende bradykinin (13 , 25 ) (fig 1). Hemming av ACE vil senke blodtrykket via to mekanismer: redusert danning av angiotensin II og potensiering av den hypotensive effekten av bradykinin. AII-reseptorblokkerne blokkerer AT₁-reseptoren.
Hjertesvikt
Sammenlikning mellom ACE-hemmere og AII-reseptorblokkere
To studier har sammenliknet effekten av losartan og kaptopril hos eldre pasienter med hjertesvikt (26 , 27 ). Den første studien (ELITE) var en mindre pilotstudie hvor vel 700 pasienter med hjertesvikt og lav ejeksjonsfraksjon ble inkludert (26 ). Det kombinerte primære endepunktet død og/eller innleggelse i sykehus på grunn av hjertesvikt ble etter 48 uker redusert med 32 % i losartangruppen (9,4 % mot 13,2 %) (p = 0,075). Losartan ble tolerert bedre, og det var færre som seponerte behandlingen.
Den andre studien (ELITE II) var en oppfølging av den første, og 3 152 pasienter ble inkludert (27 ). Inklusjonskriteriene og behandlingen var den samme, og pasientene ble fulgt i gjennomsnitt 555 dager. Doseringen for losartan var måldose 50 mg daglig og for kaptopril 50 mg 3 x daglig. Det primære endepunktet total dødelighet forekom hos henholdsvis 17,7 % og 15,9 % i losartan- og kaptoprilgruppen (10,2 % reduksjon i favør av kaptopril, p = 0,16). Funnene gav ikke støtte for at behandling med losartan resulterte i færre dødsfall, slik den første studien antydet.
Losartan ble bedre tolerert, og seponeringsprosenten var lavere (9,7 % mot 14,7 % i kaptoprilgruppen, p < 0,001). Bivirkningen hoste, som særlig har vært i søkelyset, var relativt sjelden grunn for seponering, dog var det signifikant færre som fikk avbrutt losartanbehandingen på grunn av hoste (0,3 % mot 2,7 %). Samlet sett kan disse funnene tyde på at kaptopril er noe bedre enn losartan med henblikk på harde endepunkter, mens bivirkningsprofilen er noe bedre for losartan.
AII-reseptorblokkere i tillegg til ACE-hemmere
Studier har vært gjennomført for å undersøke om AII-reseptorblokkerne valsartan og kandesartan er nyttige tilleggsmedikamenter hos pasienter som har et ordinært hjertesviktregime, inklusive ACE-hemmere (28 – 32 ). I VALIANT-studien ble i alt mer enn 7 600 pasienter med hjertesvikt etter et hjerteinfarkt inkludert og randomisert til én av tre behandlingsregimer: kaptopril måldose 50 mg 3 x daglig, valsartan måldose 160 mg 2 x daglig og kombinasjonen av kaptopril 50 mg 3 x daglig og valsartan 80 mg 2 x daglig (28 ). Etter 25 måneder var kaptopril og valsartan likeverdige når det gjaldt reduksjon av en rekke kardiovaskulære endepunkter. Kombinasjonen av kaptopril og valsartan økte bivirkningsfrekvensen uten at overlevelsen ble bedret.
CHARM-Added-studien omfattet 2 548 pasienter med hjertesvikt og lav ejeksjonsfraksjon (29 ). Alle pasientene fikk optimalt hjertesviktregime inklusive optimal dose av en ACE-hemmer. Hos de 1 276 pasientene som fikk kandesartan (middeldose 24 mg daglig), ble risikoen for det primære endepunktet kardiovaskulær død eller hospitalisering på grunn av hjertesvikt signifikant redusert med 15 % (fra 42,3 % til 37,9 %, p = 0,011). Resultatene var sammenliknbare med dem i CHARM-Alternative-studien, der pasienter med samme grad av hjertesvikt (n = 2 028) fikk kandesartan (middeldose 23 mg daglig), men ingen ACE-hemmer på grunn av intoleranse mot preparatet (30 ). Her var risikoen for det primære endepunktet redusert med 23 % (fra 40,0 % til 33,0 %, p = 0,0004). I CHARM-Preserved-studien med 3 025 pasienter var hjertesvikten ikke så alvorlig og ejeksjonsfraksjonen høyere (31 ). Omtrent 20 % av pasientene i henholdsvis placebo- og kandesartangruppen (middelverdi 25 mg) brukte en ACE-hemmer. Hos de kandesartanbehandlede pasientene var det en tendens til reduksjon av det primære endepunktet kardiovaskulær død og hospitalisering for hjertesvikt (11 %; fra 24,3 % til 22,0 %, p = 0,118).
En samlet vurdering av disse studiene gir ikke støtte for at kombinasjonen av ACE-hemmere og AII-reseptorblokkere skal introduseres i klinisk praksis, men at AII-reseptorblokkerne er effektive når de administreres på toppen av et hjertesviktregime som ikke inneholder ACE-hemmere.
Postinfarktpasienter
Sammenlikning mellom ACE-hemmere og AII-reseptorblokkere
I en multisenterstudie (OPTIMAAL) ble 5 477 infarktpasienter over 50 år med hjertesvikt inkludert (32 ). Behandling med 50 mg losartan daglig ble sammenliknet med kaptopril 50 mg 3 x daglig, og det primære endepunktet var total dødelighet. Etter 2,7 års observasjonstid var det noen flere døde i losartangruppen (499 mot 447; relativ risiko 1,13; p = 0,069). Det var ikke signifikante forskjeller med hensyn til plutselig hjertedød eller resucitert hjertestans, heller ikke for fatalt eller ikke-fatalt hjerteinfarkt. Behandlingen ble seponert hos færre pasienter i losartangruppen (17 % mot 23 %, p < 0,001). Det var færre i losartangruppen som fikk preparatet seponert på grunn av hoste (1,0 % mot 4,1 %). Forfatterne konkluderte med at ACE-hemmere burde være førstevalg hos pasienter med gjennomgått, komplisert hjerteinfarkt. Videre ble det konkludert med at losartan generelt ikke kunne anbefales hos denne gruppe pasienter, men at preparatet kunne vurderes hos dem som ikke tolererte ACE-hemmere.
Hos vel 9 800 pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt ble valsartan 160 mg 2 x daglig sammenliknet med kaptopril 50 mg 3 x daglig (VALIANT-studien) (33 ). Denne studien inkluderte pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt generelt og selekterte ikke spesifikt dem som hadde sviktende myokardfunksjon. Pasientene fikk også betablokkere, statiner og acetylsalisylsyre. De ble fulgt i gjennomsnitt to år. Det primære endepunktet total dødelighet var identisk i de to gruppene, 19,9 % og 19,5 %, og en rekke andre endepunkter var også like, inkludert antall pasienter som måtte redusere dosen på grunn av bivirkninger (29,4 % og 28,4 %). Det var en liten forskjell i antall pasienter som fikk seponert medikasjonen på grunn av bivirkninger; 5,8 % i valsartan- mot 7,7 % i kaptoprilgruppen, derav 0,6 % mot 2,5 % på grunn av hoste. Forfatterne konkluderte med at valsartan var like effektivt som kaptopril, og at preparatet burde vurderes som et klinisk alternativ til ACE-hemmere. Valget mellom disse to ville blant annet avhenge av en samlet klinisk erfaring, tolerabilitet, sikkerhet og kostnad.
Generelle vurderinger
ACE-hemmerne har mer solid og omfattende dokumentasjon for effekt og nytte enn AII-reseptorblokkerne. Ved sammenlikningen mellom AII-reseptorblokkerne og ACE-hemmerne har kaptopril vært brukt som representant for ACE-hemmerne. Dette er i utgangspunktet et naturlig valg, siden kaptopril har solid dokumentasjon for positiv virkning. Imidlertid kan det være forskjell mellom de ulike ACE-hemmerne både i effekt og bivirkningsprofil. Sammenlikning med andre ACE-hemmere kunne derfor ha falt ut annerledes. I en nylig publisert, retrospektiv kohortstudie er det antydet at ACE-hemmere ikke er likeverdige når det gjelder å forhindre død det første året etter akutt hjerteinfarkt hos pasienter over 65 år (34 ).
Observasjonsstudier viser at ACE-hemmere i klinisk praksis brukes i lavere doser enn de som er brukt i kliniske studier, og at avviket er særlig stort for kaptopril. Det er trolig sammensatte grunner til dette (35 ).
