Femårsoverlevelsen blant norske kreftpasienter er i dag 58 % for kvinner og 50 % for menn (1 ). Disse oppløftende resultatene medfører at legene og pasientene i økende grad er blitt oppmerksomme på senfølger etter kreftsykdommen som ofte kan relateres til behandlingen. De hyppigste senbivirkninger etter kirurgiske inngrep har vært kjent for legene i mange år. Kunnskapen om langtidseffekter etter kjemoterapi og strålebehandling er derimot sparsom.
Kjemoterapi og strålebehandling medfører DNA-skader i kroppens normalvev og celledød. Dersom tilstrekkelig mange stamceller forblir uskadd, kan organene gjenoppta sin funksjon en tid etter strålebehandlingen eller kjemoterapien. Permanent celletap etter strålebehandling erstattes som regel med bindevevsproliferasjon og fibrotiske forandringer ledsaget av nedsatt blodsirkulasjon i strålefeltet og redusert organfunksjon. Hos de yngste pasientene registreres veksthemning i strålebehandlet område. Mindre genetiske forandringer kan videreføres til datterceller og kan gi opphav til en ny kreftsvulst mange år etter en helbredende kreftbehandling. Kunnskap om de kroniske bivirkningene etter kreftbehandling er spesielt viktig for krefttyper hos unge pasienter (barnekreft, testikkelkreft og Hodgkins lymfom).
I Norge har man de siste ti årene tatt opp forskningen om langtidsfølger etter behandling av kreft, spesielt Hodgkins lymfom (2 – 8 ). Ca. 50 % av pasientene med slikt lymfom er yngre enn 40 år. Avhengig av sykdommens utbredelse har behandlingen lenge bestått av strålebehandling, kjemoterapi eller en kombinasjon av begge behandlingsmodaliteter. Femårsoverlevelse for alle pasienter er 70 %, og 90 % for pasienter som var under 40 år da diagnosen ble fastsatt. Frem til ca. 1995 var det vanlig å gi store strålefelt som inkluderte alle lymfestasjoner ovenfor eller nedenfor diafragma. Det ble anvendt stråledoser på ca. 40 Gy, gitt over 4 – 4 1/2 uke.
De siste 15 år er det blitt klart at såkalt kappefeltsbehandling ved Hodgkins lymfom (fig 1) kan føre til nedsatt funksjon av skjoldkjertelen (9 ), kardiale problemer (3 ) pulmonale problemer (2 ) og ny kreft (7 ). Hos kvinner inkluderes også relativt store deler av brystkjertelvevet, og det er påvist forhøyet livstidsrisiko for brystkreft blant kvinner som i ung alder har fått kappefeltsstrålebehandling (10 ).
Figur 1 Kappefeltsstrålebehandling hos en voksen kvinne med lungeblokker. Store deler av de øvre kvadranter av begge mammae ligger i strålefeltet
I 2001 inviterte Radiumhospitalet kvinner til en screeningundersøkelse med henblikk på brystkreft hvis de hadde fått kappefeltsbehandling ved hospitalet i ung alder. En sekundær målsetting ved prosjektet var å evaluere pasientenes generelle helsetilstand.
Materiale og metode
For å inngå i studien måtte kvinnene oppfylle følgende kriterier:
Kappefeltsstrålebehandling i 1975 – 91, mens pasienten var 40 år eller yngre
Ingen annen invasiv kreftsykdom før eller etter fastsetting av diagnosen Hodgkins lymfom, med unntak av basalcellekarsinom i hud.
I live i mars 2001 og uten sykdomsaktivitet mht. Hodgkins lymfom.
Behandlingsrelaterte variabler ble ekstrahert fra Radiumhospitalets pasientregister. Den polikliniske konsultasjonen omfattet klinisk undersøkelse og mammografi, eventuelt supplert med ultralydundersøkelse og cytologisk/histologisk prøvetaking. Før konsultasjonen svarte kvinnene på et spørreskjema for å kartlegge helsetilstand, bruk av medikamenter, hyppighet av kontakt med helsevesenet og forhold omkring fødsler. Spørsmålene hadde samme ordlyd som i spørreskjemaet i Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT-2) (11 ).
Pasientenes svar på spørreskjemaet ble sammenliknet med tilsvarende informasjon gitt av kvinner i samme alder uten tidligere kreftdiagnose i HUNT-2. Forholdet mellom pasientene og HUNT-2 kohorten var 1 : 3.
Statistikk
Deskriptive metoder ble benyttet (median, spredning) og khikvadrattest og Wilcoxons test. Statistisk signifikans forutsatte en p-verdi < 0,01. Klinisk relevante forskjeller krevde en p-verdi ≤ 0,01 og en tallmessig differanse mellom sammenlikningsgruppene på minst 10 %.
Resultater
Pasienter
78 av 104 inviterte kvinner svarte på spørreskjemaet og møtte til undersøkelsen, mens 12 pasienter bare svarte på spørreskjemaet. 14 pasienter svarte ikke i det hele tatt på invitasjonen. Det var ingen statistisk forskjell mellom de 26 kvinnene uten poliklinisk undersøkelse og de undersøkte 78 kvinner med henblikk på alder, initialt sykdomsstadium eller behandling.
Ved strålebehandlingen hadde 60 av de 78 kvinnene vært yngre enn 30 år (tab 1). 34 pasienter hadde fått strålebehandling alene, mens 44 hadde i tillegg fått kjemoterapi, 35 kvinner hadde fått minst ett barn etter sin kreftbehandling.
Tabell 1 Demografiske parametere og sykdomsvariabler blant 78 kvinner som har fått kappefeltsbestråling for Hodgkins lymfom i en alder av 40 år eller mindre. (Kvinnene gjennomgikk en klinisk undersøkelse ti år eller mer etter behandlingen)
Variabel
Antall pasienter
78
Alder ved kappefeltsbehandling (år)
27 (9 – 40)¹
≤ 20
17
21 – 30
43
31 – 40
18
Sykdommens utbredelse
Begrenset
65
Utbredt
13
Behandling
Strålebehandling alene
34
Strålebehandling + kjemo terapi²
44
Observasjonstid
19 (10 – 26)¹
Alder ved poliklinisk undersøkelse (år)
45 (25 – 62)¹
≤ 30
3
31 – 40
20
41 – 50
35
> 50
20
Gonadefunksjon/reproduktiv historie⁴
Menopause før 40-årsalderen
15
Nåværende eller tidligere bruk av systemiske østrogener/p-piller
27
Regelmessig uterin blødning i 2001/2002
40
Antall kvinner med barn etter behandling for Hodgkins sykdom⁵
35
1 barn
12
2 barn
15
≥ 3 barn
8
[i]
Ingen av pasientene var på forhånd klar over sin økte livstidsrisiko for brystkreft. Ved palpasjon av mammae var det ikke hos noen av pasientene mistanke om ondartet tumor Hos to pasienter ble det ved mammografi og biopsi påvist brystkreft med diameter på 20 og 6 mm. Begge kvinner hadde fått kappefeltsbehandling henholdsvis 20 og 16 år tidligere, mens de var 21 og 32 år gamle. Begge pasienter gjennomgikk ablatio mammae.
Generell helsetilstand
Flere pasienter hadde tidligere fått påvist lavt stoffskifte, og brukte tyroksin (tab 2). 8 % av pasientene hadde gjennomgått en operasjon i skjoldkjertelen (1 % i kontrollgruppen). Selv om forskjellen ikke er signifikant, tyder resultatene på at flere pasienter enn kontrollguppen opplevde problemer med hjertebank og åndenød. Ca. halvparten av pasientene klaget over vedvarende smerter i nakke, skuldrer og øvre rygg, gjenspeilt ved regelmessig bruk av smertestillende medikamenter, med klinisk signifikante forskjeller til kontrollgruppen (tab 3). Hypoplasi av skulder- og nakkemuskulatur var et vanlig funn. Klinisk relevante forskjeller forelå også med henblikk på regelmessig bruk av hjertemedisiner og blodtrykksmedisiner. Flere pasienter enn kontrollpersoner hadde vært i kontakt med annen- og tredjelinjetjenesten i helsevesenet det siste året.
Tabell 2 Selvrapporterte helseproblemer blant 90 kvinner med helbredet Hodgkins lymfom og en kontrollgruppe av 270 kvinner fra normalbefolkningen. (Alle kvinner svarte på et spørreskjema i forbindelse med en etterundersøkelse)
Hodgkins lymfom (90 pasienter)
HUNT-2 (270 kvinner)
Problem
Antall
(%)
Antall
(%)
P-verdi
Lunge – hjerte
Mye plaget av
Hjertebank
5/84
(6)¹
6/244
(3)
Ikke signifikant²
Åndenød
5/86
(6)
4/239
(2)
Ikke signifikant
Stoffskifte
Påvist lavt stoffskifte
53/86
(61)
10/270
(4)
< 0,001
Bruk av tyroksin
58/88
(66)
8/268
(3)
< 0,001
Struma
4/66
(6)
6/267
(2)
Ikke signifikant
Operert i skjoldkjertelen
7/88
(8)
3/264
(1)
0,003
Muskel – skjelett
Smerter/stivhet i muskler/skjelett
Av ≥ 3 måneders varighet det siste året
Totalt
48/88
(56)
157/276
(58)
Ikke signifikant
Nakken
44/48
(92)
71/157
(45)
< 0,001
Skuldrer
46/48
(96)
72/157
(46)
< 0,001
Albuer
6/48
(13)
30/157
(19)
Ikke signifikant
Hender/håndledd
17/48
(35)
46/157
(29)
Ikke signifikant
Øvre del av rygg
25/48
(52)
35/157
(22)
< 0,001
Redusert arbeidsevne i det siste året pga. muskel- og skjelettplager
I betydelig grad
15/48
(31)
34/157
(22)
Ikke signifikant
Generell helse
3
Svært god
20
56
44
74
0,002
God
36
156
Ikke helt god
28
44
65
26
Dårlig
6
4
[i]
Tabell 3 Selvrapportert regelmessig bruk av medisiner og kontakt med helsevesenet blant 90 kvinner med helbredet Hodgkins lymfom og en kontrollgruppe av 270 kvinner fra normalbefolkningen. For sammenlikning, se fotnote 2 under tabell 2
Hodgkins lymfom
HUNT-2
P-verdi
Medisinbruk
Smertestillende midler
67/88 (76 %)¹
94/227 (41 %)¹
< 0,001
Sovemedisin
7/43 (16 %)
6/93 (6 %)
Ikke signifikant
Beroligende midler
5/39 (13 %)
14/93 (15 %)
Ikke signifikant
Antidepressiver
5/42 (12 %)
4/93 (4 %)
Ikke signifikant
Hjertemedisiner
11/44 (25 %)
3/89 (3 %)
< 0,001
Antihypertensiver
8/41 (20 %)
13/268 (5 %)
0,002
Kontakt med helsevesenet i de siste 12 måneder
Allmennpraktiserende lege
78/90 (89 %)
182/228 (80 %)
Ikke signifikant
Bedriftslege
10/65 (15 %)
18/173 (10 %)
Ikke signifikant
Lege ved sykehus (uten innleggelse)
33/71 (47 %)
49/188 (26 %)
0,002
Annen lege²
21/67 (31 %)
15/175 (9 %)
< 0,001
Fysioterapeut
18/64 (20 %)
41/186 (22 %)
Ikke signifikant
Kiropraktor
10/65 (15 %)
4/176 (2 %)
< 0,001
Homøopat
6/62 (10 %)
12/178 (7 %)
Ikke signifikant
[i]
Antall kvinner med uføretrygd var mer enn fordoblet sammenliknet med personene i HUNT-2 (tab 4). Bare 56 % av pasientene beskrev sin generelle helse som god eller svært god. Det tilsvarende tall fra HUNT-2 er 74 %.
Tabell 4 Arbeidssituasjonen og offentlige ytelser (trygde- og sosialetater, arbeidsmarked) blant 90 kvinner med helbredet Hodgkins lymfom og en kontrollgruppe av 270 kvinner fra normalbefolkningen. For sammenlikning, se fotnote 2 under tabell 2
Hodgkins lymfom
HUNT-2
Antall
(%)
Antall
(%)
P-verdi
Arbeidssituasjon
Arbeidsledig/permittert
0
(0)
13
(5)
Ikke signifikant
Ikke i arbeid utenfor hjemmet
25
(28)
46
(17)
0,004
Bruk av trygderettigheter
Sykepenger
3/60
(5)
8/183
(4)
Ikke signifikant
Attføringspenger
2/53
(4)
4/183
(2)
Ikke signifikant
Uførepensjon
26/75
(29)
23/198
(12)
< 0,0001
Arbeidsledighetstrygd
0/51
17/187
(9)
Ikke signifikant
Diskusjon
Man har lenge visst at tidligere kreftpasienter har en livslang økt risiko for ny kreftsykdom (7 , 10 ), delvis relatert til selve kreftbehandlingen. I de siste fem år er det påvist økt risiko for brystkreft hos kvinner som i ung alder har fått kappefeltsstrålebehandling (10 ). Den økte risikoen blir tydelig ti år etter strålebehandling. Etter kappefeltsbehandling før 30-årsalderen øker den relative risikoen for brystkreft med en faktor på 3,2, og er enda høyere hvis strålebehandlingen er gitt før 17-årsalderen (10 ). Ved behandling etter 30-årsalderen avtar risikoen og anses å være omtrent lik den i normalbefolkningen ved kappefeltsbehandling i 40-årsalderen eller senere. Denne aldersrelaterte reduksjon er knyttet til de fysiologiske forandringer i brystkjertelvevet som oppstår ved hver menstruasjonssyklus og under graviditet. Hvis pasienten i tillegg til kappefeltsbehandlingen har fått kjemoterapi med etterfølgende ovarialsvikt, reduseres risikoen (relativ risiko 1,4). Vi diagnostiserte brystkreft hos to av 78 kvinner etter tidligere kappefeltsbestråling, mens man ville forvente 0,89 tilfeller i den alderskontrollerte normalbefolkningen (Kreftregisteret, personlig meddelelse). Denne forskjellen er i overensstemmelse med litteraturen (10 ) selv om den ikke er signifikant i vårt materiale.
I USA anbefales i dag årlig mammografi hos kvinner med kappefeltsbehandling før 30-årsalderen, med start av screeningopplegget ti år etter strålebehandling. Ultralydundersøkelse og bruk av MT anbefales på samme måte som hos pasienter med arvelig brystkreft. Man bør avstå fra brystkonserverende kirurgi siden det ikke kan gis tilfredsstillende postoperativ strålebehandling. Slike retningslinjer bør gjøres gjeldende for tilsvarende norske pasienter. Landets regionale onkologiske avdelinger er derfor blitt informert om anbefalingene.
Helseproblemer
Vår studie bekrefter tidligere norske resultater med henblikk på nedsatt helsetilstand blant disse pasientene (2 – 6 , 8 ), med klinisk signifikante forskjeller fra normalbefolkningen. Kardiale problemer og nedsatt stoffskifte ses omtrent ti ganger hyppigere etter kappefeltsbehandling enn i kontrollgruppen. Disse problemer danner bakgrunnen for at våre pasienter rapporterer behov for økt kontakt med spesialistene i helsevesenet og har et økt bruk av hjertemedisiner og tyroksin. Ifølge tidligere studier er de kardiopulmonale problemer en vesentlig årsak til den høye prosenten av uføretrygd blant pasientene (6 ).
Ca. halvparten av våre pasienter klaget over muskelrelaterte smerter i skulderbuen (12 ). Jo yngre pasientene er når strålebehandling gis, desto større er faren for denne irreversible langtidsbivirkningen. For å motvirke og behandle plagene fra muskulatur og skjelett anbefales fysioterapi. I samtalen gav mange pasienter uttrykk for at det hadde tatt mange år før deres plager, ikke minst muskelsmertene, og nedsatte helsetilstand, ble tatt alvorlig av første- og annenlinjetjenesten i helsevesenet. Forklaringen ligger muligens i at kunnskap om kreftpasientenes langtidseffekter har vært begrenset blant fastleger og til og med blant spesialister.
Vi har bare vurdert et utvalg av mulige helseproblemer, som er selvrapportert. Mental helse, gonadedysfunksjon eller problemer med tannstatus på grunn av stråleindusert tørrhet i munnslimhinnen er ikke evaluert. Noen av disse seneffekter er hos norske pasienter blitt analysert tidligere eller vil bli beskrevet i fremtidige rapporter. Bruk av strålebehandling ved Hodgkins lymfom er blitt modifisert fra 1995 som en følge av langtidsstudiene. Det benyttes i dag mindre felt og gis lavere stråledose.
Konklusjon
Fastleger og spesialister bør bli mer oppmerksom på at helbredende kreftbehandling kan medføre livslang økt risiko for helseproblemer. Utvikling av ny kreft er den mest alvorlige seneffekten. Litteraturen anbefaler således årlig mammografi hos kvinner som har fått kappefeltsbehandling før 30-årsalderen. Dette bør også gjøres gjeldende for norske pasienter. Behandling av kreft øker også risikoen for flere ikke-maligne sykelige tilstander, generelt redusert helsetilstand og økt uførhet. Spesielt primærleger bør være oppmerksom på denne risikoen slik at tidligere kreftpasienter føler seg forstått og får adekvat behandling.
