Primær hyperparatyreoidisme er en vanlig forekommende sykdom. Den er hyppigere hos kvinner og øker med alderen. Blant 5 000 kvinner i alderen 55 – 75 år undersøkt i forbindelse med mammografi fant Lundgren og medarbeidere (2 ) en forekomst på 2,1 %. Inntil nylig har bare en liten del av disse pasientene blitt operert. Ved Sentralsykehuset i Vestfold, som har et befolkningsgrunnlag i overkant av 200 000, er det utført 6 – 7 operasjoner per år i tidsrommet 1983 – 98 (3 ). De senere år har imidlertid antallet operasjoner i Norge økt (SINTEF Helse, egne data), sannsynligvis som følge av økt oppmerksomhet omkring sykdommen.
Nevromuskulære og nevropsykiatriske symptomer er vanlige hos pasienter med primær hyperparatyreoidisme, og kan likne dem man finner hos pasienter med kronisk tretthetssyndrom og endogene depresjoner. Ved slike tilstander, og også ved Alzheimers sykdom og parkinsonisme, har scintigrafisk hjerneundersøkelse med enfotonstomografi kunnet påvise nedsatt regional cerebral perfusjon (4 , 5 ). Undersøkelsen har gitt verdifull informasjon om både diagnose og behandling av disse pasientene. Hensikten med dette arbeidet var å undersøke om regional cerebral perfusjon hos pasienter med primær hyperparatyreoidisme er nedsatt i forhold til en frisk kontrollgruppe, og videre hvorvidt operativ behandling fører til en endring av den regionale cerebrale perfusjon.
Pasienter og metoder
Studien var godkjent av regional etisk komité. Alle pasientene gav skriftlig tillatelse til deltakelse.
16 kvinner med primær hyperparatyreoidisme ble fortløpende inkludert. Median alder var 72 år (spredning 50 – 82) Hyperkalsemi var påvist tilfeldig omkring ett år tidligere. Senere ble det ved minst tre serum-kalsiummålinger funnet verdier over referanseverdi (2,10 – 2,52 mmol/l) samt forhøyet parathormon i minst én prøve. Gjennomsnittsverdier (standardavvik) av serum-kalsium og parathormon var henholdsvis 2,80 (0,10) mmol og 14,2 (4,5) pmol/l (referanseverdi 1,6 – 6,9 pmol/l). På bakgrunn av et standardisert intervju ble 14 av 16 pasienter funnet symptomatiske. Ti pasienter hadde muskel- og skjelettsmerter, seks hadde nokturi, fem polydipsi/polyuri. Ikke hos noen pasienter var det mistanke om organisk vaskulær hjernesykdom eller redusert intellektuell kapasitet. Ingen brukte medikamenter. På bakgrunn av funn ved preoperativ paratyreoideascintigrafi ble det ved operasjonen gjort ensidig halseksplorasjon hos 12 og tosidig hos fire pasienter.
Måling av regional cerebral perfusjon ble gjort med scintigrafisk enfotonstomografi innenfor de siste fire ukene før paratyreoidektomi. Ved innleggelse ble pasientene evaluert med MADRS-skåre (6 ) samt med et standardisert skjema der tilstedeværelse av muskel- og skjelettsymptomer, polydipsi, polyuri og nokturi ble vektlagt. To, fire og 12 måneder etter operasjonen ble undersøkelsene gjentatt.
Enfotonstomografi
Måling av regional cerebral perfusjon ble utført med en metode utarbeidet av Waldemar og medarbeidere og som vi tidligere har beskrevet (1 , 6 ). Som bærersubstans ble hexamethylpropylenamin-oxime (HMPAO) brukt merket med technetium99m. Ved hjelp av et enhodet roterende gammakamera ble aktiviteten registrert fra alle fire regioner (frontal, temporal, parietal og oksipital) i begge hjernehalvdeler. Data ble prosessert fra tre parallelle orbitomeatale skiver, hver 12 mm tykke, med registrering fra alle tre skiver separat. Gjennomsnittlig radioaktivitet per volumenhet (piksel) i hvert område ble deretter beregnet.
I tillegg ble ratioer for hver individuelle «region of interest» (ROI) beregnet i forhold til gjennomsnittlig aktivitet i cerebellum. Ratioene ble deretter sammenliknet med referanseverdier utregnet for hver av de åtte regionene hos 12 friske frivillige personer (ti kvinner) med median alder 55 år (spredning 40 – 82).
Et avvik på mer enn 2 fra referanseverdiene ble betegnet som patologisk. En økt eller redusert sum av ratioer for alle åtte regioner og i alle tre skiver på mindre enn 1, 1 – 3 eller større enn 3 ble oppfattet som liten, moderat eller betydelig.
Montgomery og Åsbergs depresjonsskåre
Testen (7 ), som er mye brukt i Skandinavia, inneholder ti graderte utsagn fra 1 – 5 og relaterer seg til nedsatt sinnsstemning, indre spenning, redusert søvn, redusert appetitt, konsentrasjonsvansker, tretthet, manglende evne til å vise følelser og pessimistiske eller suicidale tanker.
Statistisk analyse
Endringer i regional cerebral perfusjon ble undersøkt med en varianskomponentmodell, med lokalisasjon og tid som uavhengige faktorer og subjekt som tilfeldig komponent. Spearmans korrelasjonskoeffisient ble brukt for å undersøke sammenhengen mellom preoperative verdier av serum-kalsium, parathormon, MADRS-skåre og endringer i blodstrøm målt to, fire og 12 måneder etter operasjonen. Alle analyser er gjort ved hjelp av statistikkprogrammet SPSS for Windows (versjon 11.0).
Resultater
Ved operasjonen ble solitært adenom (median vekt 614 mg) fjernet hos 13 av 16 pasienter, dobbeltadenom (vekt 550 mg og 880 mg) hos én. To pasienter med diffus hyperplasi fikk utført subtotal paratyreoidektomi (vekt henholdsvis 220 mg og 469 mg). Postoperativ normokalsemi ble oppnådd hos 14 pasienter mens parathormon ble normalt hos alle 16. Begge pasientene med diffus hyperplasi utviklet postoperativ hypokalsemi, én forbigående og én permanent. Gjennomsnittlig postoperativ serum-kalsium var 2,28 mmol/l. Hos én pasient oppstod postoperativ vertigo og synsforstyrrelser uten at det kunne påvises organisk årsak.
Patologisk redusert regional cerebral perfusjon ble funnet hos alle 14 pasienter med adenom, og ble etter operasjonen normalisert hos 13 (tab 1). Hos de to pasientene med diffus hyperplasi (begge asymptomatiske) fant vi normal regional perfusjon. Begge hadde en lett reduksjon i regional cerebral perfusjon ved 12 måneders kontroll (tab 1). Hos én av disse to forble regional cerebral perfusjonsratio innenfor normale verdier mens den ble patologisk hos den andre. Den gjennomsnittlige (SD) regionale cerebrale perfusjonsratio i hele materialet var preoperativt 0,87 (0,11) og økte til henholdsvis 0,91 (0,11), 0,95 (0,10) og 0,94 (011) ved to, fire og 12 måneders kontroller (e-fig 1, e-tab 2).
Tabell 1 Kliniske data og regional cerebral perfusjon hos 16 pasienter med primær hyperparatyreoidisme før og etter operasjon. En økt eller redusert sum av ratioer for alle åtte regioner og i alle tre skiver på mindre enn 1, 1 – 3 eller større enn 3 ble oppfattet som liten (+ henholdsvis –), moderat (++ henholdsvis – –) eller betydelig (+++ henholdsvis – – –)
Preoperativ regional cerebral perfusjon
Preoperativ MADRS-skåre
0 – 2 måneder
0 – 4 måneder
0 – 12 måneder
Postoperativ regional cerebral perfusjon
Postoperativ MADRS-skåre
Klinisk bedring
1
redusert
20
+++
+++
+++
normal
6
ja
2
redusert
14
++
++
+++
normal
5
ja
3
redusert
20
+
++
ikke møtt
normal
7
ja
4
normal
5
–
++
–
normal
4
nei
5
redusert
2
+
+++
+++
normal
3
ja
6
redusert
7
++
++
++
normal
3
ja
7
redusert
12
+++
+++
ikke møtt
normal
5
ja
8
redusert
3
++
++
+++
normal
2
ja
9
redusert
2
++
++
++
normal
2
ja
10
normal
1
–
–
–
redusert
3
nei
11
redusert
15
+
++
+
normal
13
ja
12
redusert
11
uendret
++
–
redusert
0
ja
13
redusert
21
++
+
+++
normal
7
ja
14
redusert
0
++
+
++
normal
2
ja
15
redusert
9
–
+
+
normal
5
ja
16
redusert
10
teknisk svikt
++
++
normal
5
ja
Tabell 2 Endringer i regional cerebral blodstrøm (basert på en variansmodell) hos 16 pasienter som fikk utført paratyreoidektomi
Kontrollintervall
Differanse (gj.snitt)
SD
P-verdier
95 % KI
0 – 2 måneder
– 0,042
0,003
p < 0,0001
– 0,052/-0,034
2 – 4 måneder
– 0,036
0,003
p < 0,0001
– 0,044/-0,028
4 – 12 måneder
0,012
0,003
0,021
0,0040/0,021
0 – 12 måneder
– 0,066
0,003
p < 0,0001
– 0,074/-0,058
Figur 1 Gjennomsnittlig regional cerebral blodstrømratioer relatert til cerebellum hos 16 pasienter som er operert for primær hyperparatyreoidisme. Målingene er foretatt innen én måned før operasjonen og to, fire og 12 måneder etter operasjonen. Boksene representerer den interkvartile spredning, de vertikale linjer representerer høyeste og laveste verdi. De horisontale linjer i boksene representerer medianverdien
Basert på en varianskomponentanalyse fant vi en signifikant tidseffekt (p = 0,001). Økningen var 4 % ved tomåneders postoperativ kontroll, fulgt av en ytterligere økning på 4 % målt fire måneder etter paratyreoidektomi. Fra fire til 12 måneder postoperativt fant man en 1 % reduksjon i regional cerebral perfusjon. Netto postoperativ økning var følgelig nesten 7 %. Forandringer i regional cerebral perfusjonsratio ble observert i nesten alle regioner, hos alle pasienter og var jevnt fordelt i alle av de åtte undersøkte regioner. Typiske enfotonstomografibilder er vist i figur 2.
Figur 2 Regional cerebral perfusjon illustrert ved enfotonstomografibilder hos en pasient før og etter operasjon for primær hyperparatyreoidisme. Endring fra gult til rødt indikerer bedring i regional cerebral perfusjon
Preoperativ MADRS-skåre viste gjennomsnittsverdi på 10. Åtte pasienter hadde skåre over 10, som indikerer en depressiv sinnstilstand. Sju av disse åtte fikk normale verdier etter operasjonen, postoperativ gjennomsnittsverdi for hele gruppen var 5. Endringer i regional cerebral perfusjon ved to, fire og 12 måneders kontroll korrelerte ikke med pre- eller postoperative verdier av serum-kalsium, serum parathormon eller MADRS-verdier.
Åtte av ti pasienter oppnådde en bedring av muskel- og skjelettsmerter. Nokturi (seks pasienter), polydipsi (fem) og polyuri (fem) ble normalisert hos alle pasientene.
Diskusjon
I denne studien som omfattet 16 pasienter med primær hyperparatyreoidisme henvist til kirurgisk behandling hadde 14 en patologisk redusert regional cerebral perfusjon. Etter vellykket kirurgisk behandling ble perfusjonen normalisert hos 13 av 14.
Materialet bestod i hovedsak av symptomatiske middelaldrende/eldre kvinner med relativt kort sykehistorie og solitært (n = 13) eller dobbelt adenom (n = 1). Følgelig må våre konklusjoner om bedret regional cerebral perfusjon begrenses til denne gruppen.
Sykehusets eget normalmateriale (55 år) er noe yngre enn vårt pasientmateriale (72 år). Larsson (8 ) har imidlertid vist at den årlige aldersmessige reduksjon av regional cerebral blodstrøm ligger på 0,10 % mellom 40 og 75 år, og vil derfor ikke gi store utslag med tanke på definisjonen av preoperative patologiske verdier. Etter 12 måneder oppnådde pasientgruppen om lag 7 % forbedring, hvilket er betydelig. Det er denne signifikante økningen over tid som er studiens hovedfunn, men vi kan per i dag ikke si om den vil vedvare eller ikke.
En konstringerende effekt på arterier som følge av hyperkalsemi er velkjent, men også parathormon har en vasoaktiv effekt (9 ). Videre har Nilsson (10 ) funnet endotelial dysfunksjon ved primær hyperparatyreoidisme og normalisering av denne etter behandling. Intracerebral vasodilatasjon som følge av normalisert serum-kalsium og/eller serum parathormon er etter vår menig den mest sannsynlige forklaring på den forbedrede cerebrale perfusjon etter operasjonen. Kosch og medarbeidere (11 ) kunne ikke påvise endringer i strukturelle eller viskoelastiske egenskaper i større arterier etter paratyreoidektomi. I en studie av 44 pasienter med primær hyperparatyreoidisme (12 ) og tidlige tegn på svikt i venstre ventrikkels pumpefunksjon, fant man ingen forandring ett år etter operasjon.
Alle våre pasienter ble evaluert med MADRS parallelt med målinger av regional cerebral blodstrøm, laboratoriestatus samt klinisk vurdering. Bare hos åtte av 16 pasienter indikerte testen en depressiv tilstand preoperativt. Det var videre kun samsvar mellom seks av disse åtte pasientene i forhold til endringer i regional cerebral perfusjon. Endringer i regional cerebral perfusjon kan muligens påvises på et tidligere tidspunkt enn det en MADRS-evaluering vil kunne fange opp. Vi kjenner ikke til bruk av MADRS i forbindelse med evaluering av pasienter med primær hyperparatyreoidisme, men en «comprehensive psychopatological rating scale» som ble brukt av Joborn og medarbeidere (13 ) syntes i større grad både å fange opp psykiatriske symptomer preoperativt samt å dokumentere en endring av disse etter paratyreoidektomi.
Så langt vi vet, påviser alle studier en gunstig symptomatisk og metabolsk effekt etter kirurgisk behandling for primær hyperparatyreoidisme (14 ). Bedret regional cerebral perfusjon og cerebral metabolisme (15 ) som følge av vellykket behandling av primær hyperparatyreoidisme kan muligens bidra til å forklare noe av denne effekten. Studier med bredere pasientsammensetning og mer ensartede kontroller vil kunne avklare dette.
