Fenotypisk analyse av cytokrom P-450-enzymet CYP3A4 gir nyttig informasjon om omsetningen av legemidlet irinotecan.
Mange legemidler omsettes via cytokrom P-450-enzymene, som finnes i en rekke forskjellige varianter. Noen av disse gir ulik omsetning av legemidler. Manglende kjennskap til varianter av enzymene med relevans for klinisk praksis fører sannsynligvis til at flere pasienter behandles med uhensiktsmessige doser av forskjellige legemidler.
I en studie fra Nederland og Sverige ble enzymaktiviteten i CYP3A4 fenotypisk analysert hos 30 pasienter med kolorektalkreft, ved å måle omsetningen av legemidlene erytromycin og midazolam (1). Deretter ble pasientene behandlet med irinotecan, en topoisomerase I-inhibitor, som i Norge er godkjent til behandling av metastaserende kolorektalkreft hos voksne. Resultatene viste at det var en sterk sammenheng mellom enzymfenotype, målt ved omsetning av midazolam, og irinotecans farmakokinetikk.
– Tilsvarende sammenheng ble ikke vist for erytromycin som er en mindre spesifikk probe for irinotecan. Pasientene ble også undersøkt for CYP3A4-mutasjoner, men det var ingen bærere av relevante mutanter i studiepopulasjonen. Derimot ble det funnet sterk sammenheng mellom varianter av genet som koder for uridindifosfatglukuronosyltransferase 1A (UGT1A) og plasmanivåer av den aktive metabolitten SN-38. Proteinet UGT1A inaktiverer SN-38 og har dermed, som CYP3A4, betydning for både effekt og toksisitet av irinotecan, sier overlege Gustav Lehne ved Fagområde medikamentell behandling, Radiumhospitalet.
– Resultatene fra denne omfattende studien tyder på at fenotypiske og genotypiske analyser kan benyttes til å predikere legemiddeleffekter. Før slike metoder kan tas i bruk til individuell tilpasning av legemiddeldoseringen, må imidlertid den terapeutiske nytten valideres gjennom prospektive studier. Slike studier er underveis, men inntil videre må vi leve med at irinotecan og andre cytostatika doseres etter legemsoverflate med de variasjoner i legemiddeleksponering det innebærer, avslutter Lehne.
