Primær kronisk kuldeagglutininsykdom

Autoimmun hemolytisk anemi inndeles i varme- og kuldeantistofftyper. Ved kuldeantistofftypene er autoantistoffene kuldeagglutininer. Kuldeantistoffbetinget hemolytisk anemi som ikke skyldes akutt infeksjon, kalles kronisk kuldeagglutininsykdom. Man skiller mellom primær og sekundær form. Ved den primære formen har man tradisjonelt ikke kunnet påvise noen tilgrunnliggende sykdom, mens den sekundære formen er assosiert med malign sykdom, oftest non-Hodgkins lymfom. Konvensjonell medikamentell behandling av kronisk kuldeagglutininsykdom har liten effekt.

Arbeidet har tatt sikte på å belyse kliniske, hematologiske, immunologiske, histologiske og væskestrømscytometriske aspekter ved sykdommen. Et annet hovedmål var å fremsette behandlingsforslag på grunnlag av disse funnene og studere effekten.

Avhandlingen omfatter seks enkeltarbeider. I de to første er tilstanden studert ved undersøkelser av alle pasienter med kronisk kuldeagglutininsykdom som på det tidspunktet var kjent ved de hematologiske og indremedisinske sykehusavdelingene i Helseregion Vest. Artikkel 3 beskriver prospektiv oppfølging av en enkelt pasient som tidligere hadde fått påvist en «paradoks» form for kronisk kuldeagglutininsykdom. De tre siste arbeidene er fase 2-behandlingsstudier der forfatterne først studerte behandling med purinanalogen kladribin og deretter behandling med rituximab (monoklonalt antistoff mot CD20).

Resultatene bekrefter at autoantistoffet ved sykdommen nesten alltid er monoklonalt IgMκ syntetisert på grunnlag av gensegmentet V_H4 – 34. Studiene viser at nesten alle pasienter med primær kronisk kuldeagglutininsykdom har en tilsvarende ekspansjon av monoklonale lymfocytter med immunfenotypen CD20⁺,κ⁺ i beinmargsaspirat. Hos de fleste er lymfoproliferasjonen tilstrekkelig til å fremtre histologisk som non-Hodgkins lymfom, oftest lymfoplasmacytisk. Det ble funnet lave serumnivåer av komplementprotein C3 og særlig C4, og dette skyldes kontinuerlig forbruk av komplement. Tilsetning av komplement til pasientsera gav økt hemolytisk aktivitet in vitro. Akuttfasereaksjon med komplementproduksjon kan gi forverret hemolyse hos pasientene.

Kladribin har neppe effekt ved sykdommen. Rituximab er effektivt både i førstelinjesituasjonen og ved rebehandling. Hos 27 pasienter som fikk til sammen 37 kurer, fant man en total responsrate på 54 %. Observert median responsvarighet var 11 måneder, og behandlingen ble godt tolerert.

Funnene har bidradd til økt forståelse av patogenese og behandlingsmuligheter ved primær kronisk kuldeagglutininsykdom. Man kan stille spørsmål ved om sykdommen fortsatt bør kalles primær. Fase 3-behandlingsstudier er neppe realistisk ved denne sjeldne tilstanden, og man har for første gang dokumentert effekt av medikamentell behandling hos et flertall av pasientene.