Vekstregulering ved et tykktarmsspesifikt peptid

Tidligere arbeider har vist at N-substituerte oligopeptider hemmer normal- og svulstvekst, sannsynligvis som signalsubstanser (chaloner) i et vekstregulatorisk negativt feedbacksystem. Det blir antatt at denne typen vekstregulatorer regulerer organstørrelsen både ved normal slitasje og ved gjenvekst av skadet vev. I tillegg hemmer de veksten av kreftceller implantert i mus, og har derfor et potensial i kreftbehandlingen.

Tidligere er det gjort lite for å finne den molekylære mekanismen for slike hemmere. I denne avhandlingen ble tykktarmsmitosehemmeren (pyroGlu-His-Gly, pEHG) benyttet som en representant for oligopeptider. Effekten av hemmeren ble studert på vekstrelatert genuttrykk, syklisk-AMP-konsentrasjon, cellesyklusfasefordeling, cellevekst og celledød. På basis av disse funnene ble det foreslått følgende mekanisme for celleveksthemming med N-substituerte oligopeptider, representert med tykktarmsmitosehemmeren: Hemmeren binder antakelig en G-proteinkoblet reseptor på utsiden av tykktarmscellene og øker med dette det intracellulære nivået av syklisk-AMP, tilsvarende en del andre pyroglutamylpeptider. Dette øker genuttrykket av transkripsjonsfaktorer som c-fos, fosB og «early growth response protein 1 (egr-1)». Både syklisk-AMP og de aktuelle transkripsjonsfaktorene kan blokkere cellene i en cellesyklusfase kalt «G₂-fase», og dermed også hemme cellevekst. Økt uttrykk av de samme genene kan også føre til programmert celledød (apoptose), men det ble ikke funnet økt antall apoptotiske celler etter behandling med tykktarmsmitosehemmeren. Endret genuttrykk kunne i tillegg føre til økt modning av cellene (differensiering) og dermed redusert antall voksende (prolifererende) celler, men dette spørsmålet kunne ikke besvares i denne studien.