Lavdose tamoksifen og brystkreft

Brystkreft forekommer hos ca. 13 % av alle kvinner i Europa, og over halvparten dør av denne sykdommen. Den selektive østrogenreseptormodulatoren tamoksifen er et førstehåndslegemiddel i behandlingen av brystkreft. Det har så vel østrogenagonistiske som -antagonistiske egenskaper avhengig av dose og målorgan. Man antar at effekten på brystkreft primært skyldes midlets østrogenantagonistiske egenskaper. Tamoksifen er hittil det eneste legemidlet som er godkjent for bruk i forebygging av kreft, og brukes i USA for å hindre utvikling av brystkreft hos kvinner som har høy risiko for å få denne sykdommen.

Det har ikke foreligget gode studier som tar sikte på å finne frem til optimal dosering av tamoksifen. Dette er av betydning fordi de østrogenagonistiske effektene kan gi alvorlige bivirkninger, bl.a. tromboembolisk sykdom og endometriecancer. Disse bivirkningene kan begrense anvendelsen av tamoksifen som profylakse mot brystkreft hos friske kvinner.

Den kliniske delen av doktorgradsarbeidet ble utført ved European Institute of Oncology i Milano. Effekten av to lavdoseregimer (1 og 5 mg per dag) ble sammenliknet med en standarddose (20 mg/dag) administrert over 28 dager til pasienter med nyoppdaget brystkreft. Etter 28 dager ble pasientene operert og blod- og vevsprøver ble undersøkt. Alle doseringsregimer hadde samme grad av hemming på proliferasjonsmarkøren Ki-67. Denne effekten var uavhengig av konsentrasjonene av tamoksifen og dets høypotente metabolitter i serum og cancervev. Imidlertid var det en klar østrogenagonistisk dose-respons- og konsentrasjon-respons-effekt på andre biomarkører, bl.a. insulinliknende vekstfaktor-I (IGF-I) og kjønnshormonbindende globulin (SHBG).

Funnene indikerer at også behandling med lavedose tamoksifen har full anticancereffekt samtidig som bivirkninger som bl.a. skyldes legemidlets østrogenagonistiske egenskaper, kan reduseres ved lavere doser.

Det var mer enn ti gangers variasjon i serum- og vevskonsentrasjoner innen de tre doseringsgruppene. Et viktig funn var at serumnivåene av tamoksifen og dets metabolitter var korrelert til tilsvarende nivå i brystkreftsvulstene. Måling av serumkonsentrasjoner kan derfor være av nytte for å optimalisere behandlingen til pasienter med brystkreft.

Den andre delen av avhandlingen tok sikte på å finne frem til en dyremodell som kan egne seg for videre studier av tamoksifens effekter på brystkreft. Man fant at mus, som har vært en mye anvendt dyremodell, metaboliserer tamoksifen meget ulikt det man ser hos mennesket. Ved oral, men ikke subkutan, dosering til rotter fant man at farmakokinetikken stemte bedre overens med det man ser i humane studier. Videre økte tamoksifen ekspresjon av mRNA som koder for legemiddelmetaboliserende enzymer, inkludert enzymer som påvirker tamoksifens metabolisme (CYP3A2, CYP3A18, og fMO1). Tilsvarende funn er gjort på mennesker.

Konklusjonen er at det bør utføres studier av behandling med lavdose tamoksifen hos mennesker for å se om dette reduserer bivirkningene uten at det går utover behandlingseffekten. Serumkonsentrasjonsmålinger kan bidra ytterligere til å forbedre behandlingsresultatene. Man har funnet en rottemodell hvor tamoksifen har en liknende farmakokinetikk som den hos mennesker. Transplantert humant brystkreftvev i denne modellen synes egnet til videre studier av tamoksifens farmakologi.