Undersøkelse og behandling av gulsott er blant de vanligste tiltakene i nyfødtmedisinen. Tilstanden er fysiologisk, men graden av gulsott kan forsterkes av en rekke faktorer (1 ). Behandling iverksettes fordi sterk gulsott innebærer fare for hjerneskade (kjerneicterus). Historisk har behandlingen bestått i utskiftningstransfusjon og fototerapi (lyskasse), men immunologisk og medikamentell behandling har kommet inn som nye tilbud (2 ). Det står stadig strid om grensene for behandling, fordi det vitenskapelige grunnlaget for å definere grensene har klare svakheter (3 ). I Norge hadde man i flere tiår benyttet det samme behandlingsskjemaet ved de fleste av landets barneavdelinger (4 ). I de senere år har imidlertid noen avdelinger begynt å bruke britiske behandlingsskjemaer, noe som har vært gjenstand for diskusjon i barnemedisinske fora.
Mange har ment at de fleste friske barn født til termin godt kunne tåle betydelig høyere bilirubinnivåer i serum enn det som vanligvis ble akseptert. I en nøkkelartikkel i 1993 argumenterte Newman & Maisels (5 ) for en «kinder, gentler approach». Artikkelen møtte betydelig motbør, men fikk likevel utvilsomt stor innflytelse på de retningslinjene for behandling av gulsott som det amerikanske barnelegeakademiet publiserte året etter (6 ). Disse innebar en klar liberalisering i forhold til de grensene som tidligere var praktisert (3 ).
I årene som fulgte ble det klart at noe hadde endret seg på negativ måte for ikteriske nyfødte, fordi rapporter om kjerneicterus (skade på basalgangliene som følge av alvorlig gulsott) dukket opp i økende antall (7 , 8 ). Noe av årsakene til dette lå utvilsomt i endrede rutiner med kortere barselopphold. Oppfølgingsrutinene fortsatte mange steder uendret, slik at toppen av gulsottkurven ble nådd i hjemmet, utenfor medisinsk supervisjon. Dette førte til at gulsott ble den viktigste årsaken til gjeninnleggelse i sykehus i nyfødtperioden (9 ). Men samtidig ble det etter hvert klart at Det amerikanske barnelegeakademiets retningslinjer ble applisert på populasjoner og pasientgrupper de ikke var rettet mot. Dette førte til at en rekke nyfødte med risikofaktorer (prematuritet, hemolyse) ble behandlet som om de hadde normal risiko (10 – 12 ). Det amerikanske kjerneicterusregisteret inneholder i øyeblikket mer enn 100 barn (13 ), og Centers for Disease Control and Prevention har oppfattet situasjonen som så alvorlig at de har publisert en advarsel (8 ).
Det er ikke foretatt noen undersøkelser av forekomsten av kjerneicterus i Norge, men det foreligger en kasuistisk meddelelse fra Ullevål universitetssykehus (14 ). Fra Danmark har imidlertid Ebbesen nylig publisert seks tilfeller siden midten av 1990-årene (7 ), og ifølge en fersk oppdatering har antallet nå økt til åtte (F. Ebbesen, personlig meddelelse). Så vidt man kunne bringe på det rene, hadde det ikke forekommet noe tilfelle av kjerneicterus i Danmark i løpet av de foregående 20 år (7 ). Det er derfor grunn til å tro at risikoen er reell også i Norge.
Materiale og metode
Det amerikanske barnelegeakademiet publiserte i juli 2004 nye retningslinjer for undersøkelse og behandling av ikteriske nyfødte (15 ). Arbeidet med de nye retningslinjene begynte allerede i mars 2001 (M.J. Maisels, personlig meddelelse). Disse retningslinjene skiller seg på flere felter klart fra de som ble publisert i 1994. Forfatteren av herværende artikkel har deltatt i en gruppe av eksterne faglige medarbeidere som har bidratt med innspill og kritikk under utarbeidingen av de nye retningslinjene. Da en rekke av de nye momentene har interesse for norske leger som behandler nyfødte med gulsott, har jeg fått fagkomiteens tillatelse til å kommentere disse for Tidsskriftets lesere.
Resultater
Målsettingen med de nye retningslinjene er å redusere forekomsten av alvorlig gulsott og kjerneicterus hos nyfødte. Samtidig ønsker man å unngå skade ved å skape unødig angst hos foreldrene, redusere brysternæring eller øke kostnadene.
I motsetning til retningslinjene fra 1994 gir de nye retningslinjene spesifikk veiledning om lett premature barn (ned til 35 ukers svangerskapsalder), barn med hemolyse, og barn som er syke. Det legges vekt på tidlig risikovurdering av det enkelte barnet, samt på en gradering av oppfølgingsbehovet etter utskrivning fra fødeklinikken. Det vitenskapelige underlaget for de anbefalingene som gis, klassifiseres på en skala A-til D (ramme 1).
Kategorier av vitenskapelige bevis
A)
Randomiserte, kontrollerte studier foretatt i relevante populasjoner
B)
Randomiserte, kontrollerte studier eller diagnostiske studier med mindre svakheter; overveldende og konsistente bevis fra observasjonsstudier
C)
Observasjonsstudier (pasient-kontroll- eller kohortdesign)
D)
Meningsytringer fra eksperter, kasuistikker, logisk baserte resonnementer
Det er interessant å merke seg at av de 30 separate anbefalingene som komiteen kommer med i de nye retningslinjene, var ikke noen bygd på vitenskapelig bevis i kategori A, kun 10 % var basert på studier i kategori B, mens 50 % hadde sin bakgrunn i kategori C og 40 % i kategori D. Dette illustrerer til fulle hvor vanskelig det er å foreta bevisbaserte endringer av retningslinjene for håndtering av nyfødte med gulsott. Problemet er som følger: Dagens retningslinjer baseres i stor grad på 30 – 40 år gamle studier som ikke tilfredsstiller dagens vitenskapelige krav. Nye kliniske studier er etisk utenkelige når resultatmålet måtte være barn med hjerneskade fra ubehandlet/underbehandlet gulsott.
Endringer i perioden 1994 – 2004
Retningslinjene fra 1994 anbefalte å basere behandlingsbeslutningene på måling av totalbilirubinnivået i serum. De nye retningslinjene sier i tillegg spesifikt at man ikke bør trekke verdien for konjugert bilirubin fra serum-totalbilirubin. De gamle retningslinjene bestod av en krysstabell med alder og serum-totalbilirubin, slik at intervensjonsgrensene gjorde et hopp ved overgang fra én levedag til den neste. De nye retningslinjene fremstiller intervensjonsgrensene som kontinuerlige kurver, der kurvenivået er avhengig av hvorvidt spesifikke risikofaktorer er til stede. Figur 1 viser retningslinjene for fototerapi hos barn med svangerskapsalder ≥ 35 uker, mens figur 2 viser de tilsvarende retningslinjene for utskiftningstransfusjon. Til sammenlikning vises i figur 3 den kurven som brukes ved Barneklinikken, Rikshospitalet og en rekke andre norske barneavdelinger. Likhetspunktene er betydelige, og det er interessant å merke seg at de amerikanske retningslinjene etter denne revisjonen ligger betydelig nærmere de norske enn tidligere. Man bør likevel merke seg at mens den norske kurven tar utgangspunkt i fødselsvekt, baseres de nye amerikanske retningslinjene på svangerskapsalder.
Nye amerikanske retningslinjer for lysbehandling av nyfødte med gulsott (15, gjengitt med tillatelse)
Nye amerikanske retningslinjer for utskiftningstransfusjon hos nyfødte med gulsott (15, gjengitt med tillatelse)
Utsnitt av norsk skjema for behandling av gulsott hos nyfødte. Gjengitt med tillatelse fra Nyfødtfondet, Barneklinikken, Rikshospitalet
I motsetning til de tidligere retningslinjene er de nye svært spesifikke på en rekke punkter. Noen av disse punktene skal nevnes. Mødrene skal anbefales å legge barnet til brystet 8 – 12 ganger daglig, fordi utilstrekkelig kaloriinntak og/eller dehydrering kan forverre gulsott hos nyfødte. Det anbefales ikke å gi vann eller sukkervann som supplement, fordi dette ikke forebygger eller hjelper på gulsott.
Det anbefales at klinikere hele tiden er bevisste på risikoen for at et barn kan utvikle alvorlig hyperbilirubinemi. Således anbefales det at alle gravide bør blodtypes (ABO og rhesus) og screenes for uvanlige antistoffer. Hvis mor ikke har vært testet eller er rhesusnegativ, bør det gjøres rhesus-, blodgruppebestemmelse og Coombs test på navlestrengsblod.
Klinisk observasjon
I den kliniske hverdag bør man sikre seg at alle nyfødte rutinemessig monitoreres for gulsott, og alle barselposter og nyfødtavdelinger bør ha prosedyrer for hvordan og hvor ofte dette skal gjøres. Ikke-invasiv måling av gulsott i huden (transkutan bilirubin) kan i dag gjøres med enkle instrumenter, og gir gode estimater på serum-totalbilirubinkonsentrasjon hos barn hvor nivået er < 250 µmol/l. Det anbefales at sykepleiere som steller nyfødte, skal ha anledning til å bestille en bilirubinmåling uten å måtte be om rekvisisjon fra lege.
På alle barn som er synlig ikteriske i første levedøgn, bør nivået av serum-totalbilirubin eller transkutan bilirubin måles. Denne anbefalingen tilsvarer den gråskraverte sonen for første levedøgn i den norske kurven (fig 3). Synlig icterus i første levedøgn (dvs. serum-totalbilirubin > 80 – 90 µmol/l) er med stor sannsynlighet uttrykk for en ikke-fysiologisk gulsott, og krever derfor nærmere undersøkelse.
Alle barn som er gulere enn rimelig for sin alder, bør likeledes undersøkes nærmere. Visuell bedømning av gulsott, f.eks. ved avbleking av huden over neseroten, er vanskelig, og hos mørkhudede barn risikerer man å undervurdere graden av gulsott (14 ). Dersom nivået av totalbilirubin i serum stiger uvanlig raskt, eller barnet får fototerapi, bør utvidede laboratorieprøver tas hvis fenomenet ikke har en klar forklaring i sykehistorien eller den kliniske undersøkelsen. I retningslinjene er det foreslått relevante prøver. Hvorvidt barnet er gulere enn forventet for sin alder, bør bedømmes ut fra et nomogram der serumkonsentrasjonen av totalbilirubin relateres til barnets alder i timer (fig 4). Et slikt nomogram kan brukes til å estimere om barnet har høy, intermediær eller lav risiko for å utvikle alvorlig gulsott senere i forløpet (16 , 17 ). Dessverre finnes ingen slike epidemiologiske opplysninger fra en norsk nyfødtpopulasjon, og det er således ukjent om det amerikanske nomogrammet kan brukes på norske nyfødte.
Nomogram for prediksjon av risiko for alvorlig gulsott hos nyfødte (15 – 17, gjengitt med tillatelse)
Hos nyfødte som har økt nivå av konjugert (direkte) bilirubin, bør urinen undersøkes med tanke på infeksjon. Barn som fortoner seg syke eller fortsetter å være ikteriske etter tre ukers alder, bør også undersøkes på konjugert hyperbilirubinemi, samtidig som man sjekker resultatene av thyreoideascreening og utelukker galaktosemi. Hos barn som har dårlig respons på fototerapi og der den etniske/geografiske opprinnelsen antyder risiko for glukose-6-fosfat dehydrogenasesvikt (G6PD-svikt), bør denne tilstanden utelukkes ved analyse av blodet. Afrikanske barn har generelt lavere insidens og alvorlighetsgrad av nyfødtgulsott. Dersom barn med slik etnisk bakgrunn utvikler alvorlig gulsott, bør man gå ut fra at barnet har G6PD-svikt til det motsatte er bevist. Kjerneicterus har i de senere år forekommet hos flere barn med afrikansketnisk bakgrunn (15 , 18 , 19 ).
Risikovurdering før utskrivning
Før utskrivning bør alle nyfødte vurderes med tanke på hvor stor risiko de har for å utvikle alvorlig hyperbilirubinemi. En slik vurdering er særlig viktig hos barn som skrives ut før de er 72 timer gamle. Det amerikanske barnelegeakademiet anbefaler to tilnærminger som kan brukes enten hver for seg eller sammen.
Måling av konsentrasjonen av serum-totalbilirubin eller transkutan bilirubin som plottes på et nomogram (fig 4).
Vurdering av kliniske risikofaktorer
De viktigste risikofaktorene er gjengitt i ramme 2. Selv om ikke én enkelt risikofaktor alene er nok til å plassere barnet i en risikogruppe, vil kombinasjoner av flere risikofaktorer kunne være til stor nytte. Et barn som er født etter termindato og som flaskeernæres, har således lav risiko for å utvikle alvorlig gulsott i nyfødtperioden (20 ).
Risikofaktorer for utvikling av alvorlig icterus hos nyfødte
Primære risikofaktorer
Timespesifikk konsentrasjon av serum-totalbilirubin eller transkutan bilirubin i høyrisikosonen i Bhutanis nomogram (fig 4)
Synlig gulsott i løpet av første levedøgn
Blodgruppeuforlikelighet med positiv Coombs prøve, andre kjente hemolytiske anemier, høy endetidal karbonmonoksid (ETCO)
Svangerskapsvarighet < 37 uker
Tidligere barn i familien måtte lysbehandles
Kefalhematom eller annen større blodutredning
Fullstendig brysternæring, særlig hvis denne ikke fungerer godt
Etnisk bakgrunn fra Øst-Asia
Sekundære risikofaktorer
Timespesifikk konsentrasjon av serum-totalbilirubin eller transkutan bilirubin i risikosonen høy-intermediær i Bhutanis nomogram (fig 4)
Svangerskapsvarighet 37 – 38 uker
Synlig gulsott før utskrivning fra fødeavdelingen
Tidligere barn i familien hadde gulsott (men ble ikke lysbehandlet)
Stort barn av mor med diabetes
Mors alder ≥ 25 år
Hankjønn
Faktorer som reduserer risikoen for gulsott
Konsentrasjon av serum-totalbilirubin eller transkutan bilirubin i lavrisikosonen i nomogrammet (fig 4)
Svangerskapsvarighet ≥ 41 uker
Kun ernært med morsmelkerstatning
Afrikansk etnisitet
Utskrivning fra fødeavdelingen etter 72 timers alder
Informasjon og oppfølging
Alle sykehus bør gi muntlig og skriftlig informasjon om gulsott før utskrivning. Foreldrene bør vite hvordan de observerer for tegn på gulsott, og hva de skal gjøre når gulsott opptrer. Alle barn bør undersøkes av kvalifisert helsepersonell i løpet av de første dagene etter utskrivning. Komiteen foreslår her at de som skrives ut i løpet av første levedøgn, bør bli undersøkt igjen innen de når 72 timers alder. De som skrives ut i annet levedøgn, bør undersøkes innen fire dagers alder, og de som skrives ut i tredje levedøgn, bør undersøkes innen fem dagers alder.
Bakgrunnen for denne anbefalingen fra komiteen er at erfaringer fra USA siden 1994 har vist at det er nettopp oppfølgingen som har sviktet for mange av barna som utviklet kjerneikterus i de siste tiåret (8 , 12 , 13 , 18 ). Ebbesens data fra Danmark peker i samme retning (7 ), slik at dette nok er en anbefaling som norske fødeavdelinger kan merke seg. Ved oppfølgingen bør barnet veies, man bør forsikre seg om at barnet har våte bleier og avføring, og barnets grad av gulsott bør vurderes klinisk. Hvis man er i den ringeste tvil om hvor ikterisk barnet er, bør man undersøke nivåene av serum-totalbilirubin eller transkutan bilirubin.
Gjennomføring av behandling
Komiteen gir detaljert og spesifikk veiledning i gjennomføring av fototerapi, blant annet finnes flere viktige momenter om dette i et appendiks til veilederen. Komiteen anbefaler intensiv fototerapi, og definerer dette som > 30 µW/cm²/nm i bølgelengdeområdet 430 – 490 nm. Undersøkelser utført av en gruppe fra Statens institutt for strålehygiene (21 ) tydet på at mange lyskasser på norske barsel- og nyfødtavdelinger fungerte svært mye dårligere enn dette. Også på dette området må man derfor kunne si at komiteens anbefalinger har klar relevans for norske forhold. Verdien av å bestråle størst mulig hudområde understrekes. Dette kan f.eks. gjøres ved å kle sengen med hvitt, reflekterende tøy og henge tilsvarende tekstiler som reflekterende forheng rundt lyssengen, som også vist hos oss for noen år siden (22 ).
Veilederen tar spesifikt for seg håndteringen av barn med ekstrem gulsott (> 425 µmol/l), og presiserer at dette er en øyeblikkelig hjelp-tilstand. Flere av komitémedlemmene, så vel som undertegnede, har vært involvert som ekspertvitner i amerikanske erstatningssaker der start av effektiv behandling av barn med ekstrem icterus er blitt forsinket i flere timer , blant annet på grunn av rene organisatoriske forhold i akuttmottak. Vår primærhelsetjeneste er organisert annerledes enn den amerikanske. Likevel kan det være grunn til å understreke komiteens anbefaling om at nyfødte som forevises for primærhelsetjenesten med uttalt gulsott, bør henvises direkte til en nyfødtavdeling uten de forsinkelser som ligger i å ta blodprøver og avvente svarene på disse. I nyfødtavdelingen bør disse barna umiddelbart få intensiv fototerapi, også uten å vente på blodprøvesvar. Argumentet for denne måten å håndtere det på er at fototerapi er ufarlig, mens forsinkelsen ved å vente på prøvesvar kan bety forskjellen mellom livsvarig hjerneskade og et skadefritt forløp. Effekten av intensiv fototerapi ved ekstrem gulsott kan være dramatisk, noe vi viste i en mindre studie for noen år siden (23 ).
Komiteen anbefaler at utskiftningstransfusjon bør utføres umiddelbart hos barn med nevrologiske symptomer forenlig med akutt kjerneicterus (økt tonus, retrocollis, opistotonus, feber, høyfrekvent skrik). Det bør her legges til at det alltid vil ta en viss tid å skaffe blod og gjøre klart til en utskiftningstransfusjon. I denne ventetiden bør intens fototerapi fortsettes helt til man er klar til å begynne utskiftingen. Det at komiteen anbefaler aggressiv behandling selv om det foreligger klare nevrologiske symptomer, er basert på holdepunkter for at reversibilitet kan være mulig selv på et så sent stadium.
Komiteens anbefalinger tar også for seg spørsmålet om betydningen av hydrering. Intravenøs hydrering tjener ingen hensikt hos ikteriske barn, så sant de ikke er klinisk dehydrerte. Dersom økt væsketilførsel anses indisert på slikt grunnlag, bør barna primært få morsmelkerstatning per os, fordi dette bedrer transporten av bilirubin ut av tarmen.
Intravenøst immunglobulin har nå vært i bruk i noen år, også ved flere norske nyfødtavdelinger, og er vist å redusere behovet for utskiftningstransfusjon betydelig hos barn med Rh- og ABO-immunisering (24 , 25 ). Anbefalingen fra Det amerikanske barnelegeakademiet har tatt med dette nye behandlingstilbudet. Dette er en av de meget få anbefalingene som er plassert i kategori B med hensyn til tyngden i de vitenskapelige bevisene som ligger til grunn.
I to appendiks diskuterer komiteen flere viktige momenter knyttet til både teori og praksis vedrørende gulsott hos nyfødte. De som steller med ikteriske nyfødte vil ha stor utbytte av å gjøre seg kjent med disse forholdene, men det vil bli for omfattende å diskutere dette her. Jeg begrenser meg til å nevne ett hovedpoeng og ett mindre poeng vedrørende praktisk fototerapi.
Effekten av fototerapi er avhengig av hvor høyt bilirubinnivået er i huden, med andre ord kan man forvente bedre effekt jo gulere barnet er. Dernest er effekten avhengig av:
Hva slags lys man bruker – «special blue»-lamper er mest effektivt
Hvor mye fotoenergi som leveres til huden. Dette sikres ved riktige lamper som ikke har fått bli for gamle, rene filtrer og kort avstand mellom lamper og hud. Så lenge man passer på barnets temperatur, kan fluorescerende lamper gjerne plasseres ned til 10 cm fra barnet, og de bør i hvert fall ikke være lenger unna enn 40 – 50 cm. Kvartslamper må imidlertid ikke bringes nærmere huden enn de grenser som er angitt av fabrikanten
Hvor mye ikterisk hud som bestråles. Tildekning av barnets hud med bleier, luer, plaster og bandasjer reduserer effekten av lysbehandlingen.
Maksimering av behandlingsutbyttet oppnås f.eks. ved å bruke flere lamper (dobbelt eller trippel fototerapi), reflekterende flater i og rundt sengen (22 ), og lyskilde både over og under barnet.
Effekten av fototerapi ble oppdaget fordi noen ikteriske barn ble lagt i sollys (26 ). Selv om sollyset inneholder nok irradians i området 425 – 475 nm til å kunne gi fototerapi, er det ikke uten videre trygt for barnet, verken med tanke på temperaturstabilitet eller risiko for solforbrenning av huden. Det amerikanske barnelegeakademiet anbefaler derfor ikke at man gir råd om bruk av sollys ved gulsott hos nyfødte. Egen erfaring tyder på at slike råd også gis av helsepersonell som steller med nyfødte i Norge.
Diskusjon
Det amerikanske barnelegeakademiets nye retningslinjer (15 ) tilfører viktige momenter i forhold til tidligere, og bør kunne bidra til en tryggere behandling av ikteriske nyfødte. En av de viktige prinsipielle forskjellene er at den nye anbefalingen legger opp til at sikkerhet er et systemansvar mer enn et individuelt ansvar. En måte å implementere dette på i forhold til gulsott, vil være retningslinjer for sykepleieres/barnepleieres evaluering av icterus hos nyfødte, utarbeiding av sjekklister for risikofaktorer, og utarbeid av informasjonsmateriell for foreldrene.
Et annet viktig fremskritt i forhold til retningslinjene fra 1994 (6 ) er at det nå gis spesifikk veiledning i hvordan man skal håndtere barn med antatt økt risiko for bilirubinintoksisitet, og det gis konkrete råd om hvilke momenter som bør tas i betraktning når risiko vurderes. De råd som gis vedrørende endring av behandlingsindikasjonene, er basert på et skjønn av komiteens eksperter. Den vitenskapelige bevistyngden bak dette er ikke stor, men vi vet faktisk ikke noe mer presist om dette nå.
Det er en ulempe at komiteen ikke har våget å si noe konkret om de mest premature barna (< 35 ukers svangerskapsvarighet). Her har undersøkelser vist at spredningen i behandlingsretningslinjer er betydelig (3 ). Således er det betydelig forskjell mellom de to mest brukte behandlingsskjemaene i Norge med tanke på intervensjonsgrensene for de minste premature.
Det nye skjemaet har mye til felles med det som brukes av mange i Norge, men likevel bør norske barneleger kunne ha nytte av å sette seg inn i Det amerikanske barnelegeakademiets anbefalinger. Et lite minus er det dog at retningslinjene er blitt meget omfattende, siste utgave av manuskriptet som jeg mottok inneholdt 1 521 manuslinjer. Det kan derfor være grunn til å frykte at mye ikke vil bli lest, slik det også ser ut til å ha skjedd med anbefalingene fra 1994. Likevel tror jeg denne ulempen vil oppveies ved at dokumentet vil gi grunnlag for utarbeiding av lokale retningslinjer, og det vil være svært nyttig å slå opp i for å søke svar på mange praktiske og teoretiske spørsmål knyttet til gulsott hos nyfødte.
Det er et betydelig behov for økt kunnskap om epidemiologi og forløp av gulsott hos norske nyfødte i en tidsalder da så godt som alle forlater fødeavdelingen fullt brysternærte. I mangel av slik kunnskap er våre muligheter for å implementere en risikovurdering ved utskrivning fra barselavdelingen begrenset. Det er ennå et godt stykke frem til at forskning på og for barn har fått sin rettmessige plass i prioriteringen av norske forskningsbevilgninger.
