Fabrys sykdom er en kjønnsbundet arvelig stoffskiftesykdom; en sfingolipidose med defekt i genet for alfagalaktosidase A (GLA-genet) som sitter på den lange armen av X-kromosomet (i posisjon Xq22.1). Manglende aktivitet av dette lysosomale enzymet fører til akkumulering av glykosfingolipider intracellulært, særlig globotriaosylceramid (forkortet Gb3 eller GL-3, også kalt ceramidtriheksosid). Dette fører etter hvert til organskader som særlig rammer karendotel, hjertemuskulatur, nyrer og nervesystem. I motsetning til mange andre lysosomale avleiringssykdommer, er ikke Fabrys sykdom forbundet med tap av intellektuelle og motoriske ferdigheter pga. avleiring i hjerneceller og støtteceller i sentralnervesystemet, og skjelettet er heller ikke affisert.
Fabrys sykdom er en stor imitator, og diagnosen stilles derfor ofte først mange år etter sykdomsdebut (1). Sykdommen er tre ganger tidligere blitt beskrevet i Tidsskriftet i form av kasuistikker (2 – 4). Hos menn debuterer sykdommen som regel i barneårene, gjerne omkring skolealder, og da oftest i form av både akutte smerteanfall (Fabry-kriser) og mer kroniske smerter (akroparestesier, «smertestikninger») i føtter og hender, forbundet med tretthet og mageproblemer (løs mage, magesmerter). Varmeintoleranse, uforklarlige feberanfall og store problemer med fysisk aktivitet er vanlig hos menn pga. mangelfull svetteevne og av fare for utløsning av akutte smerteanfall. Sykdommen er på dette stadiet ikke synlig eller påvisbar ved vanlig klinisk undersøkelse, og rutinemessige laboratorieprøver er også helt normale. Mange barn har opplevd å bli mistrodd av skole- og helsevesenet, og noen er blitt henvist til barnepsykiater (Lægreid L, Haugen OH, Opshaug O et al. Foredrag ved 3d European Paediatric Neurology Society, Nice, France, 7 – 11 November 1999). Etter hvert som lipidavleiringene i ulike organer fører til primær eller sekundær celleskade, kan nyresvikt (2, 3), hjertesvikt (4), eller hjerneslagsliknende sykdom inntreffe (1). Ved ubehandlet sykdom er gjennomsnittlig levealder for menn 50 år (5) og for kvinner 70 år (6).
Intravenøs infusjon av genteknologisk fremstilt alfagalaktosidase A har vist seg å ha effekt både på symptomer (smerter, tretthet, mageproblemer, redusert livskvalitet) og funn (avleiring av Gb3 i nyrenes kapillarer og andre endotelceller, hjertemuskelhypertrofi, nevropati), og nyrefunksjonen ser ut til å stabiliseres eller forbedres noe, avhengig av utgangspunktet. Slik behandling kan forhindre livstruende komplikasjoner dersom behandling igangsettes før organskader blir irreversible. Enzymerstatningsbehandling ble godkjent av legemiddelverket i EU (og dermed også Norge) i august 2001. Behandlingen er svært kostbar (ca. 2 millioner kroner per pasient per år, avhengig av kroppsvekt) og krever at intravenøs enzyminfusjon blir gitt minst hver 14. dag.
Høy forekomst av Fabrys sykdom på Vestlandet
Minimumsprevalensen av sykdom er i en retrospektiv australsk studie anslått til en av 117 000 menn (7), mens lærebøker gjerne anslår insidensen som minst dobbelt så høy, omkring en av 40 000 menn (8, 9).
På Vestlandet synes forekomsten av Fabrys sykdom å være uvanlig høy med en minimumsprevalens på en av 17 000 individer (eller en av 21 000 menn). Det er flere Fabry-pasienter på Vestlandet enn i hele Sverige. En tredel av våre pasienter er barn yngre enn 17 år (tab 1), noe som gir en lav gjennomsnittsalder (31 år). Sykdommen er nesten dobbelt så hyppig hos kvinner som hos menn. Dette skyldes enkelt forklart at kvinner har dobbelt så mange X-kromosomer som menn og dermed dobbelt så stor risiko for å arve sykdomsgenet. De fleste av våre pasienter er kartlagt via familieutredning utløst av at diagnosen er blitt stilt hos ett familiemedlem (tab 1). I fire av våre fem familier har indekspasienten hatt nyresvikt, kun i en familie har sykdommen debutert med typiske smerteplager.
|
Tabell 1 Fabry-familier på Vestlandet
|
|
Familie
|
|
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
Totalt
|
|
Antall affiserte
|
3
|
20
|
6
|
12
|
2
|
43
|
|
Kvinner
|
1
|
13
|
4
|
8
|
1
|
27
|
|
Menn
|
2
|
7
|
2
|
4
|
1
|
16
|
|
Snittalder (år)
|
26
|
31
|
36
|
28
|
48
|
31
|
|
Barn (t.o.m. 16 år)
|
1
|
6
|
1
|
6
|
0
|
14
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Diagnostisert pga.
|
Smerter
|
Nyresvikt
|
Nyresvikt
|
Nyresvikt
|
Nyresvikt
|
|
|
Diagnosen stilt av
|
Pediater
|
Nefrolog
|
Nefrolog
|
Patolog
|
Nefrolog
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
GLA-mutasjon
|
963delG
|
1208delAAG
|
R227X
|
M267R
|
L36F
|
|
|
Effekt
|
stopp 992
|
stopp 1208
|
stopp 678
|
missens
|
missens
|
|
Klinisk bilde
Det kliniske bildet varierer sterkt. Som hovedregel er kvinner mildere affisert enn menn. Knapt halvparten av våre pasienter har lette subjektive plager, og en firedel er tilnærmet asymptomatiske (tab 2). Så godt som alle de sistnevnte er kvinner.
|
Tabell 2 Dominerende symptomer og funn
|
|
Kvinner
|
Menn
|
Andel (%)
|
|
Smerteplager
|
14
|
11
|
61
|
|
Magebesvær
|
7
|
5
|
29
|
|
Uforklarlig feber
|
2
|
6
|
20
|
|
Hodepine
|
4
|
2
|
15
|
|
Hjertesykdom
|
3
|
3
|
15
|
|
Hjerneslags liknende sykdom
|
2
|
2
|
10
|
|
Nyresvikt
|
0
|
3
|
7
|
|
Sjenerende utslett
|
0
|
3
|
7
|
|
Tilnærmet asym ptomatiske
|
7
|
2
|
22
|
Hos våre pasienter er smerter i føtter og hender og magebesvær det vanligste symptom både hos menn og kvinner (tab 2). Smertene kan variere fra milde «stikninger» til intense smerter som fører til sykehusinnleggelse. Et smerteanfall kan utløses av fysisk anstrengelse eller febersykdom, særlig hos menn. Hos gutter, som mangler normal svetteevne, kan feber med påfølgende smerter opptre uten kjent utløsende årsak. Mange pasienter klager over hodepine, noen ganger migreneliknende.
Det andre hovedproblemet i yngre alder er magebesvær. Løs mage er vanligst, og mange må umiddelbart på toalettet i forbindelse med matinntak. Mange klager over vondt i magen. To av våre kvinner ble innlagt under diagnosen akutt abdomen. Mageproblemene skyldes trolig en autonom dysfunksjon. Smerteplagene og mageproblemene til disse pasientene er ofte assosiert med tretthet. Pasientene må gjerne ta seg sammen for å gjennomføre skoledagen, arbeidsdagen eller husarbeidet hjemme. I høyere alder stilles gjerne diagnosen pga. nyresvikt (vanlig hos menn over 30 år) eller varierende grad av hjertesvikt (vanlig hos menn over ca. 40 år og kvinner over ca. 50 år). Sykdom som rammer sentralnervesystemet (hjerneslagsliknende eller multippel sklerose-liknende sykdom) eller det perifere nervesystem (polynevropati, autonom nevropati), vanskeliggjør diagnostiseringen.
Tinnitus er vanlig, og mange har også redusert hørsel. Kun et fåtall pasienter har karakteristisk utslett (tab 2), og dette utslettet ses gjerne først etter at andre symptomer er dominerende. Hos en av våre pasienter var generelt utbredt utslett årsaken til at diagnosen ble stilt allerede i tenårene. Karakteristiske øyeforandringer (virvelformede avleiringer på hornhinnens bakflate, kalt sandflukttegninger eller cornea verticillata, beskjedne fordunklinger i linsen samt lett utvidede og snodde blodkar i øyebunnen) gir ingen synsproblemer og blir derfor sjelden oppdaget.
Laboratorieundersøkelser
Diagnosen kan bekreftes ved å måle aktiviteten av alfagalaktosidase A i hvite blodceller eller andre celletyper. EDTA-blod sendes som ekspresspost til Göteborg for analyse (Neurokemisk laboratorium, Sahlgrenska Sjukhuset Mölndal, S-431 80 Mölndal). Gutter har vanligvis tilnærmet null enzymaktivitet i en cellesuspensjon, mens enzymaktiviteten hos heterozygote kvinner kan variere sterkt. De fleste har omkring halvparten av normalt nivå. I tillegg kan man måle mengden lipidsubstrat (Gb3/GL-3) i plasma og urinsediment. Heterozygote kvinner kan noen ganger ha normale blodprøveverdier, sjeldnere normal Gb3-mengde i urinsediment. Vi anbefaler derfor å finne familiens mutasjon ved å sekvensere GLA-genet og deretter utføre spesifikk gentest av alle familiemedlemmer der man er i tvil om diagnosen. I våre fem familier er fem ulike mutasjoner funnet (tab 1). Det er foreløpig ingen klar sammenheng mellom mutasjonstype og klinisk alvorlighetsgrad.
Oppfølging
Fabrys sykdom er et godt eksempel på en genetisk multiorgansykdom der tverrfaglig oppfølging er en forutsetning for vellykket håndtering av pasientene. I tillegg til å diskutere hvem som bør tilbys behandling, ønsker man i Fabry-gruppen å følge opp alle pasienter som har arvet genfeilen, uavhengig av om de er syke eller får enzymerstatningsbehandling. For asymptomatiske pasienter (en knapp firedel av våre pasienter) og pasienter med lette plager (mange av kvinnene), er målsettingen tilstrekkelig regelmessig oppfølging for i tide å oppdage begynnende alvorlig organsykdom. Pasienter kan utvikle hjertesykdom (hypertrofi, arytmier, senere hjertesvikt), hjerneslagsliknende sykdom og nyresvikt uten at de trenger å være subjektivt besværet i årevis på forhånd. Man har foreløpig ikke grunn til å tro at enzymerstatningsbehandling reverserer langtkommet hjerte- og nyresykdom, og det er derfor viktig å starte behandlingen før de patologiske forandringer er blitt irreversible. Sentralt i oppfølgingsregimet står derfor hjerte- og nyreundersøkelser. I tillegg blir pasienten undersøkt av øyelege, nevrolog og hudlege. MR av hjernen og hørselsundersøkelse er også en del av standardregimet. Undersøkelsesintervallet kan variere fra tre måneder til fem år, alt etter pasientens alder, plager og de tidligere funn. Nyrefunksjonen måles ved ioheksol eller Cr-EDTA clearance. Måling av mikroalbuminuri og proteinuri står også sentralt. EKG og standardisert ultralydundersøkelse av hjertet tas også regelmessig.
Enzymerstatningsbehandling og trygderefusjon
I tillegg til symptomatisk behandling av nevropatiske smerter (karbamazepin, gabapentin, lamotrigin), kan Fabry-pasienter tilbys kausal behandling i form av enzymerstatningsterapi. Renfremstilt alfagalaktosidase A injiseres intravenøst hver 14. dag. Gitt i anbefalt dose (0,2 mg/kg kroppsvekt for Replagal og 1 mg/kg kroppsvekt for Fabrazyme) er behandlingskostnaden for de to preparatene identisk, 2,1 – 2,2 millioner kroner per pasient per år for en person på 70 kg (10). Fordi prisen på det ene preparatet er en femdel av prisen på det andre per milligram enzym, er det et stort spørsmål om preparatene er likeverdige eller ikke. Man vet at grad og type av glykosylering er forskjellig, men det gjenstår å vise at dette har betydning for den kliniske effekt eller den intracellulære halveringstid i de celletyper man ønsker å nå.
Av de pasienter som nå får behandling (17 pasienter; tre gutter, sju menn og sju kvinner) får seks Fabrazyme og 11 Replagal. Årsaken til dette er dels praktisk idet infusjonstiden for Replagal er tre kvarter mot omkring to timer for Fabrazyme. Rikstrygdeverket tilstår kun refusjon for behandling utenfor sykehus (etter § 5-14 i lov om folketrygd, forskriftenes § 2), og i den sammenheng er kort infusjonstid en vesentlig faktor fordi vi ønsker å gi hjemmebehandling i den grad det er mulig. Noen pasienter har også selv bemerket at infusjonstidens varighet er en av de største ulempene med å få slik behandling hver 14. dag.
Dersom behandlingen gis ved en sykehuspoliklinikk, må utgiftene dekkes over sykehusets eget budsjett. Haukeland Universitetssjukehus har som det eneste i Norge, en egen budsjettpost for start av slik behandling. Fordi sykdommen opptrer så regionalt, kan utgiftene for enkelte sykehus bli urimelig høye dersom behandlingen skal gis poliklinisk. Dersom alle pasienter i Helse-Bergens distrikt som er vurdert behandlingstrengende, skal behandles ved sykehusets poliklinikk, innebærer dette en merkostnad på anslagsvis 18 – 20 millioner per år. Tilsvarende merkostnader vil også være resultatet for Ålesund sykehus.
Det er særdeles viktig å følge nøye opp alle pasienter som behandles, slik at behandlingseffekten kan evalueres. Selv om dataene som er samlet hittil, virker lovende, er det fortsatt mange ubesvarte spørsmål (Når er det tidsnok å starte behandling for å unngå livstruende organkomplikasjoner?, Er det hensiktsmessig å gi pasienter med langtkommet hjerte- og/eller nyresvikt enzymbehandling?, Hvor god effekt har behandlingen på de ulike sykdomsmanifestasjoner? o.a.). Det er også grunn til å tro at enzymdose og behandlingsintervall bør individualiseres, men dessverre har man ikke funnet en kortsiktig parameter som er velegnet til å monitorere behandlingseffekt. Av disse grunner bør Fabry-pasienter motta i hvert fall deler av sin behandling ved en sykehuspoliklinikk, slik at alle pasienter følges opp på mest mulig standardisert måte. Dagens regelverk er det viktigste hinder for dette.
Fabrys sykdom er en sykdom hvor vi mener det er uetisk ikke å følge pasienter som mottar slik kostbar behandling på en systematisk og grundig måte. Det er ikke riktig å bruke penger på en så dyr behandling uten å forlange dokumentasjon på at behandlingen har effekt hos den enkelte pasient. Det er uheldig at refusjonsreglene for denne type ekstremt kostbar enzymerstatningsbehandling (tilgjengelig for Gauchers sykdom, Fabrys sykdom, og Hurler-Skeies sykdom) ikke har vært gjenstand for bred politisk debatt, slik at generelle overordnede retningslinjer kan nedfelles for hvem som bør få refusjon, og hva som bør kreves som et minimum av pasientoppfølging. I dag virker det som politikerne også på dette området unndrar seg en prioriteringsdebatt. I Nederland er problemet løst ved å sette av en betydelig pott ekstra penger til slike sykdommer, for deretter å la fagfolkene prioritere hvem som skal få behandlingsrefusjon, uavhengig av hvor behandlingen blir gitt. Løsningen kan fungere, men forutsetter at helseministeren ikke overprøver faglig begrunnede prioriteringsvedtak etter at enkeltsaker er profilert i mediene.
Fremtiden
Det er viktig at norske pasienter med Fabrys sykdom håndteres likt og følges opp etter et standardisert regime. Behandlingstilbudet bør i minst mulig grad være avhengig av hvor i landet man bor. Ved Haukeland Universitetssjukehus har vi laget retningslinjer for oppfølging og kontroll som vi gjerne deler med andre. Vi er også systematisk begynt å registrere pasientdata både i egne uavhengige databaser (FabryData) og databaser eid av internasjonale firmaer (FOS-databasen, som drives av firmaet TKT-Europe AB, og Fabry Registry, som drives av firmaet Genzyme). Slik registrering er svært nyttig for kvalitetssikring av den virksomhet vi driver.
Forhåpentligvis er dagens kostbare og behandlingsintensive enzymerstatningsterapi et preludium før reell genterapi ved Fabrys sykdom blir tilgjengelig. Dessverre er det ingenting som tyder på at genterapi blir et alternativ til enzymerstatningsbehandling i løpet av de neste ti årene.
