Glukokortikoidenes antiinflammatoriske effekter ble oppdaget av Hence og kolleger i slutten av 1940-årene. Binyrebarkens aktive substanser var da nettopp blitt isolert av Reichstein og Kendall, og identifisert som steroidhormoner. Gruppen til Hence fant at selv små doser av kortison gav dramatisk symptomlindring ved revmatoid artritt. Hence, Reichstein og Kendall ble belønnet med nobelprisen i medisin i 1950. Glukokortikoidene er fremdeles våre mest potente antiinflammatoriske midler og har et utstrakt bruksområde til tross for meget alvorlige bivirkninger ved langtidsterapi (1). Analgetisk effekt er dokumentert, ikke bare ved inflammatoriske lidelser som revmatoid artritt (2), men også ved kreft (3) og akutt postoperativ smerte (4). Det er vist at de hindrer utvikling av nevropatisk smerte etter nerveskade hos rotter (5, 6), og at de kan redusere kronisk overfølsomhet i og omkring operasjonsområdet hos mennesker (7) (Romundstad L, Stubhaug A, Skolleborg K og medarbeidere. Chronic pain and sensory changes after augmentation-mammoplasty: effects of methylprednisolone or parecoxib. Foredrag ved ESA-konferansen i Wien, mai 2005).
Mekanismer
Glukokortikoidene binder seg til intracellulære reseptorer, modifiserer gentranskripsjon og induserer proteinsyntese (8, 9). Glukokortikoidene påvirker ikke COX-1, men gir redusert prostaglandinsyntese ved å hemme fosfolipase A2 og COX-2-mRNA-ekspresjon i perifere vev og i sentralnervesystemet (9, 10). Andre steroideffekter av betydning for analgesi inkluderer hemming av leukocytter og mediatorer for inflammatorisk hyperalgesi som induserbar nitrogenoksid oksidase, bradykinin, TNF-α, interleukin-1beta, interleukin-6, elastase og plasminogen (4, 11, 12). Glukokortikoider kan også hemme frigjøring av nevropeptider fra nerveender, signaloverføring i nociseptive C-fibrer og ektopisk utløst depolarisering fra traumatiserte nerver (4). Redusert vasodilatasjon og væskeeksudasjon fra kapillærer bidrar til mindre ødem og reduksjon av smerte som skyldes økt trykk i avgrensede vevsrom (8).
Steroidinduserte effekter som avhenger av proteinsyntese har omtrent to timers latenstid (11). Av hensyn til dette er glukokortikoidene ofte blitt gitt preoperativt (4). Imidlertid kommer signifikant smertelindring innen en time etter intravenøs injeksjon av metylprednisolon (13, 14). Hurtig innsettende antihyperalgetisk effekt er blitt observert allerede før 15 minutter i eksperimentelle modeller hos både mennesker og dyr (11). Hurtige ikke-genome steroideffekter via membranreseptorer, som resulterer i redusert eksitabilitet i bakhornsnevroner, har vært søkt som forklaring på disse observasjonene (15).
Analgetisk effekt ved postoperative smerter
Først i 1970-årene begynte man å bruke glukokortikoider systematisk til postoperativ smertelindring. Per Skjelbred & Per Løkken var blant de første som viste at disse medikamentene effektivt reduserer smerte og ødem etter oralkirurgi (13). Senere studier har bekreftet Skjelbred & Løkkens funn og vist analgetisk effekt etter oralkirurgi (4, 16), ortopedisk kirurgi (4, 14, 17, 18), adenotonsillektomi (19, 20), perianalkirurgi (18) og laparoskopisk kolecystektomi (21). Dokumentasjonen etter andre typer kirurgi er noe svakere (4). Ulike anestesimetoder, kirurgisk teknikk, og annen analgetisk behandling virker forstyrrende i disse studiene (21). Studier med få inkluderte og liten postoperativ smerteintensitet gir redusert studiesensitivitet. Dette gjelder især de første studiene på analgetisk effekt av glukokortikoider etter adenotonsillektomi, som ble gjort på små populasjoner av barn med liten postoperativ smerteintensitet (22, 23). I tilsvarende studier gjort de tre siste årene, har man tatt konsekvensen av at disse barna har relativt beskjedne smerter og derfor inkludert flere og/eller studert voksne pasienter som har mer smerter etter adenotonsillektomi enn barn (19, 20). Da ser man at glukokortikoidene har analgetisk effekt også etter slike inngrep (19, 20). Studier der man bruker mindre enn 8 mg deksametason eller 40 mg methylprednisolon gir mindre sannsynlighet for målbar analgetisk effekt (4).Ved store kirurgiske inngrep der de endogene glukokortikoidnivåene er høye, er den analgetiske effekten av ekstra tilførsel beskjeden (21). Men selv etter stor kirurgi ser man andre positive effekter av en enkeltdose glukokortikoid som bedret lungefunksjon, mindre tretthet (fatigue), redusert postoperativ kvalme og oppkast, kortere tid til peroral ernæring, bedret appetitt og hurtigere rekonvalesens (4, 24).
Glukokortikoider versus NSAID/COX-2-hemmere
Kun i seks studier har man sammenliknet glukokortikoider med aktive medikamenter (NSAID/COX-2-hemmere) (4, 14, 25). Resultatene indikerer at glukokortikoider har noe langsommere innsettende effekt, men den analgetiske effekten er sammenliknbar og av lengre varighet. Glukokortikoider kan imidlertid ikke erstatte andre ikke-opioide analgetika postoperativt pga. mulighet for bivirkninger ved gjentatt administrasjon over flere dager. Det ser likevel ut til at en enkelt steroiddose kan redusere postoperativ smerte og analgetikaforbruk i 3 – 4 døgn etter administrasjon (14, 26). Kombinasjon av glukokortikoider og NSAID/COX-2-hemmere har vist additiv analgetisk effekt etter mammakirurgi og oralkirurgi (26, 27).
Antiemetisk effekt
Glukokortikoider har antiemetisk effekt sammenliknbar med ondansetron og droperidol, og virker additivt sammen med disse (28, 29). Mekanismene bak denne effekten er ikke klarlagt, men hemming av opioide og serotonerge systemer samt inflammatoriske mediatorer bidrar trolig (29).
Bivirkninger
Bivirkninger som ses ved langtidsterapi, slik som infeksjoner, dårlig vevstilheling, magesår og endret utseende, opptrer ikke ved korttidsbehandling (30). Enkeltdoser glukokortikoider øker ikke kirurgisk blødning slik NSAID kan gjøre, og øker heller ikke faren for nyre- og hjertesvikt som NSAID og COX-2-hemmere. En metaanalyse fra 2002 med data fra over 1 900 pasienter viste ingen økning i bivirkninger etter svært høye enkeltdoser (metylprednisolon 30 mg/kg intravenøst) perioperativt (30). Man skal imidlertid være oppmerksom på at store doser glukokortikoider (over ca. 5 mg/kg metylprednisolon) kan føre til signifikant stigning i blodsukkernivået (4) med potensielle negative konsekvenser i den postoperative fase. Av 457 pasienter med opticusnevritt som ble behandlet med metylprednisolon 1 000 mg intravenøst/døgn i tre dager, deretter prednison 1 mg peroralt/kg/døgn i 14 dager, fikk to pasienter alvorlige, men forbigående bivirkninger (psykose og akutt pankreatitt) (31). De psykiske effektene som ofte består av eufori og følelse av økt energi initialt, kan gå over i dysfori ved mer enn en ukes behandling (32). Psykotiske reaksjoner har vært beskrevet selv etter enkeltdoser, men risikoen for dette er svært liten (30). Gode postoperative bivirkningsdata for gjentatt dosering over flere dager finnes ikke. Likeledes savnes bivirkningsdata for kombinasjoner av glukokortikoider og andre ikke-opioide analgetika postoperativt.
Konklusjon
Glukokortikoider har dokumentert analgetisk effekt etter oralkirurgi, ortopedisk kirurgi, laparaskopisk kirurgi, adenotonsillektomi og perianalkirurgi. Den antiemetiske effekten gjør dem spesielt egnet perioperativt.
