I den senere tid er det i flere artikler fra Japan blitt beskrevet et klinisk syndrom med brystsmerter, elektrokardiografiske forandringer og reversibel patologisk apikal veggbevegelse i venstre ventrikkel, uten signifikante koronararteriestenoser (1 , 2 ). Først i det siste er man blitt oppmerksom på fenomenet i andre land, og det er ikke lenge siden de første tilfeller blant hvite ble kjent (3 ). Syndromet har fått betegnelsen takotsubokardiomyopati på grunn av at den karakteristiske patologiske bevegelsen i veggen resulterer i en venstre ventrikkel-geometri som kan minne om en takotsubo, en krukke med kuleformet bunn og smal hals som i Japan benyttes til blekksprutfangst.
For pasientene kan riktig diagnose være helt avgjørende for behandlingen, som i enkelte tilfeller kan være livreddende (4 ). Økt oppmerksomhet omkring syndromet vil sannsynligvis føre til hyppigere diagnostisering av tilstanden. Vi presenterer her tre pasienter med diagnosen.
Pasient 1. 43 år gammel kvinne som ble operert for cancer thyreoidea 16 år gammel. Det ble ikke påvist metastaser senere. En dag hun hadde en kraftig psykisk stressreaksjon, fikk hun akutte brystsmerter ledsaget av dyspné, kvalme og brekninger. Ved ankomst i sykehus var hun somnolent og blek, hun kaldsvettet og hadde leppecyanose. Arterielt blodtrykk ble målt ved palpasjon til 50 mm Hg systolisk, pulsfrekvensen var 72 per minutt og regelmessig. Hun var afebril. Ved auskultasjon var det normale hjertetoner og ingen bilyd. Over lungene hørte man på venstre side noe knatrelyder. EKG ved innkomst viste sinusrytme og nærmest fullstendig R-tap i avledningene I, AVL og V₁ – V4 samt lett negative T-takker i I og AVL. ST-segmentet var normalt i alle øvrige avledninger. Hun fikk 2 l væske intravenøst i mottakelsen, og arterielt blodtrykk steg til 85/60 mm Hg. Røntgen thorax viste forandringer forenlig med lungestuvning, men noe mer fortetninger i venstre lunge. Ved ankomst hjerteovervåkingen hadde hun skummende ekspektorat, og arteriell surstoffmetning varierte mellom 69 % og 95 %, delvis avhengig av oksygentilførselen. Det ble så gitt 40 mg furosemid intravenøst – med klinisk bedring. Noen timer etter innkomst ble det utført ekkokardiografi. Denne viste akinesi i hele apeks og midtre deler av venstre ventrikkel. Kontraktiliteten i basale deler var normal. Ejeksjonsfraksjonen ble målt til ca. 30 – 35 %. For øvrig var det normale forhold.
I tillegg til furosemid fikk hun hjertesviktbehandling med ACE-hemmer og digitoksin. Tilstanden stabiliserte seg i løpet av et døgn, både klinisk og hemodynamisk. Kontrollekkokardiografi fire dager senere viste betydelig bedring med god kontraktilitet i venstre ventrikkel, bortsett fra moderat hypokinesi i apeksregionen. Ejeksjonsfraksjonen ble nå målt til 55 %. Kontrollekkokardiografi etter 11 dager viste fullstendig normalisering av venstre ventrikkels funksjon. Samtidig observerte man normalisering av EKG, med økende R-takker i alle avledninger der man før hadde sett R-tap.
Laboratorieprøvene viste ved innkomst leukocytose på 24,1 · 10⁶/l,
Pasient 2. 53 år gammel kvinne, som de siste to måneder før det aktuelle hadde vært plaget med erosiv, seropositiv revmatoid artritt i venstre hånd. Ellers hadde hun stort sett vært frisk. I forbindelse med en ferietur ble hun innlagt i sykehus i Polen grunnet sentrale brystsmerter og dyspné. Ved klinisk undersøkelse var det ingen vesentlige patologiske funn, bortsett fra lette sibili over lungene. Arterielt blodtrykk var 135/80 mm Hg, pulsfrekvens 80 per minutt. Klinisk og røntgenologisk var det mistanke om pneumoni, og hun fikk behandling med penicillin. EKG viste tydelig inversjon av T-takken i avledningene I. II, III, AVL og AVF samt V₃ – V₆. Ekkokardiografi viste akinesi av apeks og apikale segmenter av venstre ventrikkel. Det ble fire dager etter innleggelse utført koronar angiografi med ventrikulografi av venstre ventrikkel (fig 1). Man fant helt normale koronararterier. Venstre ventrikkel viste imidlertid akinesi i apikale segment og apikale deler av nedre og fremre vegg, det samme som ved ekkokardiografi. Laboratorieprøvene viste en stigning av troponin I til maksimalt 0,15 ng/100 ml (fra 0,03 ng/100 ml), for øvrig var det upåfallende blodprøveresultater.
Fem dager etter innleggelse i sykehus i Polen ble hun overflyttet til vårt sykehus. Hun var da oppegående og uten besvær. EKG viste dype, negative T-takker i avledningene I, II, III, AVF og V₃ – V₆. To dager etter overflyttingen ble det utført ekkokardiografi, som var normalt, bortsett fra lettgradig hypokinesi anteroapikalt. Etter ytterligere fem dager var det nærmest fullstendig normalisering av venstre ventrikkels kontraktilitet. EKG endret seg ikke vesentlig under oppholdet hos oss, men to måneder senere var dette komplett normalisert.
Figur 1 Venstre ventrikulografi i akuttfasen (pasient 2). Bilder i a) diastole b) og systole. Basale segmenter av venstre ventrikkel viser kraftig kontraktilitet, mens apikale segmenter er akinetiske
Pasient 3. 76 år gammel kvinne, som gjennom mange år hadde fått substitusjonsbehandling for hypotyreose. Ellers hadde hun stort sett vært frisk. Etter å ha deltatt i seniordans følte hun seg sliten og fikk ikke sove på grunn av smerter i venstre skulder. Morgenen etter hadde hun fortsatt smerter i skulderen og også i venstre side av thorax. Vel et halvt døgn etter smertedebut ble hun innlagt i sykehus. Hun var ved innleggelsen smertefri, og det var ingen kardiopulmonale svikttegn. Arterielt blodtrykk var 120/85 mm Hg, pulsfrekvensen 64 per minutt. Temperaturen ble målt til 38,1 °C. Ved auskultasjon fant man en systolisk bilyd grad III over prekordiet, ellers var det ingen vesentlige funn ved organstatus. EKG ved innkomst viste sinusrytme og lett ST-elevasjon i avledningene I, II og V₂ – V₆. Dagen etter innkomst var det noe mer tydelig ST-elevasjon i II, III og AVF, men i V₂ – V6 så man dype, negative og symmetriske T-takker uten ST-elevasjon. Det tilkom ingen Q-takker. Senere var det fullstendig normalisering av EKG (fig 2). Ekkokardiografi innkomstdagen viste akinesi av apex cordis og apikale tredel av venstre ventrikkel (fig 3a, 3b). Det var tydelig systolisk anterior bevegelse («SAM») av fremre mitralklaff, med betydelig trykkgradient i venstre ventrikkels utløpstrakt, målt til 45 mm Hg med doppler (fig 3e). Det var lettgradig mitralklaffinsuffisiens. Kontrollundersøkelse neste dag viste ingen vesentlig endring, men kontrollekkokardiografi fem dager etter innkomst viste tilnærmet full normalisering av venstre ventrikkels kontraktilitet (fig 3c, 3d). Trykkgradienten i venstre ventrikkels utløpstrakt var redusert til 20 mm Hg.
Hun fikk etter innkomst behandling med betablokker, acetylsalisylsyre og klopidogrel. Under hele oppholdet var hun symptomfri, og forløpet var ukomplisert. Ni dager etter innkomst ble det utført koronarangiografi, som viste normale koronararterier. Laboratorieprøvene viste maksimal troponin T-verdi på 0,34 µg/l, som ble målt ved innkomst. Bortsett fra en CRP på 74 mg/l var laboratorieprøvene normale. Revmatoid faktor var negativ og antinukleære antistoffer svak positiv, med alle undergrupper negative. Kvinnen har senere vært symptomfri, og kontrollundersøkelse åtte måneder etter innleggelsen viste fortsatt helt normal venstre ventrikkel-funksjon, uten tegn til obstruksjon i venstre ventrikkels utløpstrakt. Hun brukte da ingen hjertemedisiner.
Figur 2 Elektrokardiografi (pasient 3). EKG viser sinusrytme og R-tap i avledningene I, AVL og V₁ – V4 samt negative T-takker i I og AVL (etter tre måneder normalisering av EKG)
Figur 3 Ekkokardiografi (pasient 3). Firekammerprojeksjon i a) systole og b) diastole i akuttfasen og etter seks dager i c) systole og d) diastole. I a og b ses kraftig kontraktilitet av basale segmenter av venstre ventrikkel, men akinesi av apikale segmenter. I systolen ses også bevegelse av mitralklaffens fremre seil mot interventrikulærseptum («SAM»-fenomenet). Kontinuerlig doppler (continuous wave, CW-doppler) viser også e) typisk signal som uttrykk for obstruksjon i venstre ventrikkels utløpstrakt, med en maksimal hastighet på 2,8 m/s. c, d) Etter seks dager er det normalisering av venstre ventrikkels kontraktilitet og ingen trykkgradient i venstre ventrikkels utløpstrakt
Diskusjon
I rapporter fra Japan er det beskrevet et klinisk syndrom som imiterer akutt hjerteinfarkt, men som ved nærmere undersøkelser viser transitorisk apikal ballonering av venstre ventrikkel, uten koronarstenoser av betydning (1, 2). Først nylig er det kommet rapporter om tilstanden også utenfor Japan (3 , 5 ). Foruten reversibel patologisk veggbevegelse av apikale segmenter av venstre ventrikkel (fig 1) består dette syndromet av forbigående EKG-forandringer (fig 2) og torakale symptomer. Det foreligger ingen epikardiale koronarstenoser av betydning eller vasospasme, og det er beskjeden stigning i hjerteinfarktmarkører. Ofte utløses tilstanden av emosjonelt eller fysisk stress, men også kirurgiske inngrep, traumer og infeksjoner kan være utløsende årsaker (3, 6, 7).
Våre tre pasienter hadde alle disse karakteristika, bortsett fra en som ikke hadde stigning av infarktmarkører, noe som heller ikke er obligat for dette syndromet (6 , 7 ). Pasientene er i alle rapporter overveiende kvinner (1 – 3 , 5 – 8 ).
Patogenese
Flere patofysiologiske mekanismer diskuteres. Alle rapporter viser at det ikke foreligger stenoser av betydning i de epikardiale koronararterier. Flere andre funn taler også imot at det i disse tilfellene dreier seg om et klassisk myokardinfarkt: Den akineteiske delen av venstre ventrikkel korresponderer ikke med forsyningsområdet til en enkelt koronararterie. I alle tilfellene er en stor del av ventrikkelen affisert, og akinesien er reversibel. Det er også stor diskrepans mellom den store akinetiske delen og en beskjeden eller ingen stigning i infarktmarkører. En stor del av pasientene har i utgangspunktet heller ingen typisk ST-elevasjon i EKG. En av våre tre pasienter hadde ST-elevasjon som kunne minne om akutt ST-elevasjonsinfarkt, men forandringene var ikke helt typiske. Det var en relativt lett ST-elevasjon på 1 – 2 mm i avledningene V₂ – V₆, dels med bevart R-takk, men også antydet ST-elevasjon i avledningene I, II, III og AVF. Forandringene minnet mer om det man ser ved en akutt perikarditt.
En rapport tyder imidlertid på at det hos enkelte av pasientene kan dreie seg om et akutt koronarsyndrom (8 ). I denne undersøkelsen ble det hos fem pasienter som tilfredsstilte kriteriene for takotsubokardiomyopati foretatt intrakoronar ultralydundersøkelse i tillegg til koronar angiografi. Hos alle fant man en uvanlig lang fremre gren av venstre koronararterie som strakte seg rundt hjertets apeks og forsynte en uvanlig stor del av venstre ventrikkels apikale nedre vegg. Videre fant man rumperte arteriosklerotiske plakk, og det antas derfor at det i disse tilfellene kan ha vært en forbigående trombotisk okklusjon med tidlig reperfusjon.
Spasme i epikardiale koronararterier passer heller ikke inn i dette syndromet. Mange pasienter har ingen ST-elevasjon i EKG. Den patologiske veggbevegelsen i venstre ventrikkel varer dessuten lenger enn det som er typisk for forbigående iskemi ved spasmeangina. Våre tilfeller viste normalisering av venstre ventrikkels funksjon i løpet av noen dager. Forandringene i EKG vedvarte imidlertid i mange uker.
Triggermekanismene, det akutte kliniske bildet og relativt rask normalisering av venstre ventrikkels funksjon taler imot myokarditt. Det er dessuten alltid den apikale delen av ventrikkelen som er affisert, og man har verken funnet virusantistoffer, forandringer i myokardbiopsier eller annet patologisk ved obduksjon som kan tyde på akutt myokarditt (3 , 6 ).
Utløsende årsaker som emosjonelt eller fysisk stress kan tyde på at det dreier seg om en katekolaminindusert myokardskade. Histologiske funn peker også i den retningen (9 ). Liknende histologiske forandringer er observert i hjertet etter subaraknoidalblødning, og det antas at forandringene i myokard skyldes en direkte toksisk effekt av økt lokal utskilling av katekolaminer (10 ). Koronar mikrovaskulær dysfunksjon er assosiert med og kan muligens spille en patogenetisk rolle (11 ). Endelig klarhet i mekanismen har man imidlertid ikke.
Hos pasienter med hodetraume, intrakranial blødning og alvorlig akutt ikke-kardial sykdom har man også observert liknende kliniske funn, med apikal ballonering av venstre ventrikkel. Muligens foreligger samme patofysiologiske mekanisme som ved takotsubosyndromet. Det er uklart hvorfor venstre ventrikkels apeks alltid er affisert, mens hjertets basale avsnitt ikke er det. En mulig forklaring er anatomiske forskjeller i sympatikusinnervasjon (12 ).
Hos mange av pasientene med transitorisk apikal ballonering av venstre ventrikkel er det observert obstruksjon i ventrikkelens utløpstrakt (2 , 13 ), noe vi også observerte hos en av våre pasienter (fig 3). Det antas at noen pasienter ut fra hjertets anatomi og geometri er predisponert for obstruksjon i venstre ventrikkel, og at dette manifesteres ved kraftig adrenerg stimulasjon (13 ). Et prominerende basalt interventrikulærseptum, sammen med redusert venstre ventrikkel-volum, kan være årsaken til at kvinner er predisponert for obstruksjon i venstre ventrikkels utløpstrakt. Obstruksjon med trykkgradient i ventrikkelens utløpstrakt kan gi betydelig trykkøkning i apikale del av ventrikkelen, og dette kan være en del av forklaringen på hvorfor alltid apikale segmenter av venstre ventrikkel er akinetiske ved dette syndromet (7 ). Det finnes imidlertid flere andre forklaringer, blant annet at venstre ventrikkels apeks ikke har trelags myokardstruktur, og at apeks er grensesonen mellom perfusjonsområdene til de store koronararteriene (2 ).
Kliniske implikasjoner
Takotsubokardiomyopati innebærer som oftest et klinisk bilde som ved akutt koronarsyndrom, og klinikere må være klar over at tilstanden også forekommer utenfor Japan (3 , 11 ). Rask diagnose gjør at unødvendig trombolytisk behandling unngås. Like viktig er adekvat behandling i akuttfasen. Det kliniske spektrum strekker seg fra den hemodynamisk stabile pasienten til pasienter som dør i kardiogent sjokk. Mens noen responderer godt på betablokkerbehandling, noradrenalin og volumsubstitusjon, er andre blitt behandlet med positiv inotrope medikamenter og intraaortal ballongpumpe (3 ). En ikke ubetydelig andel av pasientene har obstruksjon i venstre ventrikkels utløpstrakt i akuttfasen, og dette er av avgjørende betydning for valg av behandling. Ekkokardiografi tidlig i forløpet vil kunne lede til rett diagnose. Venter man for lenge med ekkokardiografi eller angiokardiografi, kan tilstanden bli oversett fordi venstre ventrikkels funksjon igjen vil kunne være normalisert. Sannsynligvis er transitorisk apikal ballonering av venstre ventrikkel underdiagnostisert. Etter overstått akuttfase er det gode muligheter for at pasientene blir helt friske.
