Den nødvendige opioiddosen for å oppnå adekvat smertelindring er forskjellig fra individ til individ (1 ). Tradisjonelt er variasjonen i dosebehov blitt forklart med ulik biotilgjengelighet, med ulik smerteintensitet og med forskjeller i persepsjon av smerte (2, 3). I hvor stor grad en smertestimulus oppleves som smertefull, vil også være påvirket av psykologiske og kulturelle faktorer og av personlighet.
I de siste årene er det kommet informasjon om at genetiske forskjeller bidrar til interindividuell variasjon i opioidbehov. Genetisk variasjon påvirker opioiddistribusjonen ved å innvirke på medikamentopptak, -transport og -metabolisme. Genetisk variasjon som virker på disse forholdende, vil influere på mengden opioid som virker på opioidreseptorene. Dette vil gjenspeiles i endret farmakokinetikk, som i prinsippet kan kompenseres med redusert eller økt opioiddose. Den andre prinsipielle måten genetisk variasjon kan gi forskjellig opioidrespons, er ved endringer i reseptorer eller signalsystemer. Genetisk variasjon i disse systemene er et utrykk for endret farmakodynamikk.
Interindividuell variasjon i opioidmetabolismen har ulike konsekvenser for de forskjellige legemidlene i denne gruppen. For opioider med inaktive metabolitter vil økt metabolisme medføre mindre effekt. For opioider med aktive metabolitter kan økt omdanning også gi en mer uttalt opioidvirkning via de aktive metabolitter. Ett eksempel på dette er morfin, som delvis omdannes til metabolitten morfin-6-glukuronid. Morfin-6-glukuronid bidrar til den analgetiske virkning ved langtidsbehandling med morfin, og økt nedbrytning av morfin til morfin-6-glukuronid kan resultere i en mer uttalt opioidvirkning (4 , 5 ). Dette fenomenet er spesielt markert hos pasienter med nyresvikt (6 ). Selv om morfin og morfin-6-glukuronid begge virker som opioidagonister, er ikke serumkonsentrasjon nær knyttet til klinisk effekt (7 ), noe som kan tyde på at forhold utover dose og serumkonsentrasjon er viktig for morfinets virkning. To slike faktorer er forskjeller i morfinets interaksjon med opioidreseptorer og forskjeller i hvordan morfin transporteres over blod-hjerne-barrieren.
En annen klinisk observasjon som illustrerer at individer reagerer ulikt på opioider, er pasienter som får bedre smertelindring eller færre bivirkninger med ett opioid sammenliknet med et annet (8 ). Endelige data som forklarer hvorfor et skifte av opioid kan resultere i mindre bivirkninger og bedret analgetisk effekt mangler. Likevel er prinsippet om opioidskifte ved manglende behandlingssuksess nå anbefalt som en viktig strategi (9 ).
De interindividuelle forskjellene i opioidenes effekt underbygger påstanden om at noe av årsaken ligger i genetisk variasjon. At genetisk disposisjon har betydning for virkningen av opioider, støttes videre av forskjeller mellom ulike etniske grupper. For morfin er det rapportert at indianere i Nord-Amerika har en mer uttalt respirasjonshemming sammenliknet med kaukasiere (10 ), og asiater får mindre sedasjon og respirasjonshemming enn kaukasiere (11 ). Endelig kan også forskjeller mellom kjønnene når det gjelder opioidrespons oppfattes som et argument for at genetisk disposisjon predikerer effekt fra opioider (12 ).
Genetisk variasjon – alternativt spleisede former
Kartleggingen av arvematerialet hos mennesket har indikert at det finnes opptil 25 000 proteinkodende gener (13 ). Det finnes flere ulike proteiner enn det er gener. Dette kan i hovedsak tilskrives en mekanisme betegnet «alternativ spleising». Gener består av kodende områder og ikke-kodende områder. Etter at et gen er transkribert til RNA, fjernes de ikke-kodende områdene og de kodende delene av genet spleises sammen til et ferdig mRNA-molekyl. Ved alternativ spleising kobles de kodende delene av genet sammen på alternative måter og danner derfor ulike mRNA-molekyler som koder for proteiner (f.eks. enzymer eller reseptorer) med potensielt ulike egenskaper.
Genet som koder for µ-opioidreseptor gir opphav til flere mRNA-varianter (fig 1) (14 – 16 ). Den biologiske betydningen av disse mRNA-variantene er ikke klarlagt, og det er heller ikke klart om alle variantene koder for funksjonelle utgaver av µ-opioidreseptoren. Likevel åpner dette for at det fra samme opioidreseptorgen lages forskjellige reseptorvarianter. Det er påvist i eksperimentelle studier at alternativt spleisede mRNA fra µ-opioidreseptorgenet er uttrykt forskjellig i ulike regioner av sentralnervesystemet, og at det finnes en samlokalisering av flere genvarianter i regioner som er viktige for smertesignaloverføringen (17 , 18 ). Disse eksperimentelle funnene reiser en hypotese om at klinisk variasjon i effekt av opioider kan være betinget i at individer, fra et ensartet µ-opioidreseptorgen, uttrykker ulike reseptorvarianter eller har ulik lokalisering av reseptorvarianter.
Alternativt spleisede former av mRNA fra µ-opioidreseptorgenet i mus
Genetisk variasjon – enkeltnukleotidpolymorfismer
Den vanligste formen for genetisk variasjon er betinget av at ett basepar i DNA blir erstattet med et annet. Tradisjonelt kalles slike nukleotidskifter enkeltnukleotidpolymorfismer hvis de opptrer hyppig og er en del av den normale genetiske variasjon. Hvis de er sjeldne og forbundet med spesifikke sykdommer, kalles de mutasjoner. Et nukleotidskifte i DNA kan ha ulike konsekvenser (fig 2). For de fleste enkeltnukleotidpolymorfismer gjelder at endringen av DNA ikke gir noen endring av aminosyresekvensen i det proteinet som genet koder for, eller at en endring i proteinets aminosyresekvens ikke medfører endret proteinfunksjon. De enkeltnukleotidpolymorfismer som er av betydning, er de som gir endret funksjon av genproduktet (f.eks. et enzym eller en reseptor). Endret funksjon skyldes endring av genproduktets struktur eller endret mengde av genproduktet.
Konsekvenser av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP)
Flere nivåer
Som for andre legemidler vil den farmakologiske aktivitet av opioider påvirkes av flere faktorer. Hver av disse faktorene kan hver for seg påvirkes av variasjon i gener. Det er derfor ikke tilstrekkelig å studere variasjonen i ett enkelt gen dersom man ønsker innsikt i om genetisk variasjon har betydning for effekten av et opioid. Potensielle gener hvor variasjon kan påvirke effekten av opioider, er gener som koder for proteiner som er involvert i metabolisme, opioidreseptorer og proteiner som transporterer opioider over bl.a. blod-hjerne-barrieren. I tillegg kan variasjon i gener som koder for biologiske systemer som modulerer opioideffekter være av klinisk betydning.
Genetisk variasjon og kodein
Den mest kjente genetiske variasjon som har klinisk betydning for opioidomsetningen, er variasjoner i genet som koder for enzymet CYP2D6. Enzymet omdanner kodein til morfin. Individer med økt aktivitet i CYP2D6 har økt virkning av kodein, individer med nedsatt aktivitet i enzymet har mindre effekt av kodeinbehandling (19 ). Blant kaukasiere har ca. 7 % genetisk betinget nedsatt CYP2D6-aktivitet og redusert effekt av kodeinbehandling (19 ). Tilsvarende variasjon i forhold til CYP2D6-aktivitet er funnet for tramadol (20 ). For de andre opioidene er det, med unntak av morfin, lite kunnskap om klinisk betydning av genetisk variasjon. Vi vil derfor i resten av denne oversikten presentere utvalgte resultater som beskriver hvilken betydning genetisk variasjon har for effekten av morfin.
Genetisk variasjon og morfinmetabolisme
Ved kronisk peroral morfinbehandling er det høyere serumkonsentrasjon av morfinmetabolitten morfin-6-glukuronid enn av morfin (1 , 4 ). Morfin-6-glukuronid binder til µ-opioidreseptor, har kraftigere antinociseptiv effekt enn morfin i dyrestudier, og er i kliniske studier vist å bidra til morfinets analgetiske virkning (4 , 5 , 21 , 22 ). Omdanningen av morfin til morfin-6-glukuronid katalyseres i hovedsak i leveren, ved enzymet UDP-glukuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7) (23 ). For å undersøke om genetisk variasjon kunne forklare forskjeller i enzymaktivitet ble 239 norske kreftpasienter under pågående morfinbehandling undersøkt med henblikk på sekvensvariasjon i UGT2B7-genet. Man fant til sammen 12 ulike enkeltnukleotidpolymorfismer i genet. Enkeltnukelotidpolymorfismene var delvis koblet (dvs. at to eller flere samtidig var til stede på samme kromosomkopi), slik at man kunne identifisere seks genotyper av UGT2B7-genet. Forholdstallet mellom morfin-6-glukuronid og morfin varierte ikke mellom de ulike genotypene, og det var således ingen holdepunkter for å tro at genetisk variasjon i genet UGT2B7 påvirket metaboliseringen av morfin (24 ). Tilsvarende funn er rapportert i en senere undersøkelse utført hos pasienter med postoperativ smerte (25 ).
Variasjoner i de ikke-kodende regioner av et gen kan påvirke genets ekspresjon og dermed den biologiske aktiviteten. For genet UGT2B7 er det vist at både variasjon i genet hepatocyttnukleær faktor-1α og enkeltnukleotidpolymorfismen 79 G>T i den regulerende del av UGT2B7-genet virker inn på ekspresjonen og dermed på mengden aktivt enzym (26 , 27 ).
En foreløpig konklusjon i forhold til genetisk variasjon og morfinmetabolisme er at variasjon i UGT2B7-genet ikke påvirker nedbrytningen av morfin ved en endring i enzymets struktur. Det finnes imidlertid data som indikerer at genetisk variasjon påvirker genuttrykket, dvs. mengden enzym, og dermed graden av omdanning av morfin til morfin-6-glukuronid.
Genetisk variasjon og µ-opioidreseptorer
I kliniske studier er det funnet at serumkonsentrasjonen av morfin og morfinmetabolitter ikke predikerer klinisk effekt av morfinbehandlingen (7 ). Den manglende sammenhengen indikerer at interindividuell variasjon i effekt av morfin og er knyttet til hvordan morfinet interagerer med µ-opioidreseptoren. I genet som koder for denne opioidreseptoren, er det påvist et stort antall enkeltnukleotidpolymorfismer (fig 3) (28 ). En av enkeltnukleotidpolymorfismene i µ-opioidreseptorgenet gir et enkelt aminosyrebytte fra serin til prolin (S268P). Individer som er homozygote for prolinvarianten, har et nærmest utslukket reseptorsvar på stimulering med µ-opioidagonister, inkludert morfin (29 ). Dette viser at genetisk variasjon kan endre reseptorfunksjonen. Likevel, selv om denne enkeltnukleotidpolymorfismen er viktig for enkeltindivider, er den så lavfrekvent at den bidrar lite til variasjonene i opioidrespons i befolkningen (29 ).
Skjematisk illustrasjon av µ-opioidreseptoren. Kjente aminosyreendringer ut fra enkeltnukleotidpolymorfismer
En mer vanlig enkeltnukleotidpolymorfisme i µ-opioidreseptorgenet gir et aminosyrebytte fra aspargin til aspartat (N40D) i den ekstracellulære delen av reseptoren (28 ). To eksperimentelle studier viser at forsøkspersoner som er hetero- eller homozygote for aspartatvarianten, hadde nedsatt pupillkonstriksjon etter tilførsel av µ-opioidagonisten morfin-6-glukuronid (30 , 31 ). Om denne enkeltnukleotidpolymorfismen også virker inn på morfinresponsen, er mer usikkert, siden man kun i én av studiene fant nedsatt pupillkonstriksjon hos bærere av aspartatvarianten etter administrering av morfin (30 , 31 ). På grunnlag av en kasuistikk er det også spekulert i om genvarianten kan beskytte mot morfin-6-glukuronidutløste bivirkninger (32 ). Det finnes lite data fra kliniske studier av betydningen av denne aspartatvarianten. Caraco og medarbeidere har i et sammendrag rapportert at pasienter med aspartatvarianten hadde et økt behov for alfentanil til postoperativ smertelindring (33 ). I en studie med 100 kreftpasienter fant man at pasienter som var homozygote for aspartatvarianten, trengte omtrent dobbelt så mye morfin per døgn for å oppnå adekvat smertelindring (34 ). Både for κ- og δ-opioidreseptorer er det funnet flere ulike enkeltnukleotidpolymorfismer, men det er ikke påvist at noen av disse har betydning for den kliniske effekt av opioider (35 ).
Genetikk og MDR-transportproteiner
Virkningsstedene for opioider, opioidreseptorene, er primært lokalisert på cellemembranene i nerveceller i sentralnervesystemet. For å virke på disse reseptorene må opioider krysse blod-hjerne-barrieren til ekstracellulærfasen i sentralnervesystemet. Morfin er ett av flere medikamenter som aktivt blir pumpet ut av hjernen over blod-hjerne-barrieren ved hjelp av MDR-transportproteiner. Det er i eksperimentelle modeller vist at nedsatt funksjon av disse transportproteinene gir økt konsentrasjon av morfin i ekstracellulærfasen i sentralnervesystemet og på den måten øker morfinets effekt (36 ). Hemming av MDR-transportproteiner endrer ikke respirasjonshemming, sedasjon eller pupillkonstriksjon etter morfinadministrering i humane eksperimentelle studier (37 ). Vi undersøkte to enkeltnukleotidpolymorfismer i MDR-1-genet som er spesielt hyppige (61 A>G, 1236 C>T) og en enkeltnukleotidpolymorfisme som er påvist å ha betydning for andre legemidler (3435 C>T), og fant at pasienter som var hetero- eller homozygote for 3435T-allelet, trengte mer morfin enn pasienter som var homozygote for 3435C-allelet (Laugsand EA, Baar C, Rakvåg TT et al. Genetic variation in the MDR1 gene: implications for the clinical efficacy of morphine? Norsk Selskap for Farmakologi og Toksikologis vintermøte 2005). Resultatet indikerer at transport av opioider over blod-hjerne-barrieren kan variere individer imellom på grunn av ulik genetisk disposisjon.
Biologiske systemer som virker inn på opioider
Virkningen av opioider påvirkes av ikke-opioide biologiske systemer. Eksempel på et slikt system er nedadstigende, hemmende norardrenerge nervebaner. Klinisk utnyttes denne typen interaksjon mellom opioider og ikke-opioide systemer ved at man gir adrenerge substanser for å potensere virkningen av opioider (38 ). Genetisk variasjon i gener som koder for egenskaper tilknyttet adrenerge systemer kan derfor virke inn på effekten av opioider. Enzymet katekol-O-metyltransferase bryter ned katekolaminene dopamin, adrenalin og noradrenalin. I genet er det påvist en høyfrekvent enkeltnukleotidpolymorfisme (1947 G>A). Individer som er homozygote for 1947 A-allelet, har om lag en tredel av normal enzymaktivitet (39 ). En interaksjon mellom denne genetiske variasjonen, som reduserer nedbrytningen av noradrenalin, og det opioide system ble påvist av Zubieta og medarbeidere. De fant at individer som er homozygote for 1947 A-allelet, har lavere nivå av endogene opioider og økt tetthet av opioidreseptorer (40 ). Det kan tenkes at det hos pasienter med denne genetiske varianten enten er nedsatt virkning av opioider pga. nedsatt nivå av endogene opioider eller bedret effekt av opioider pga. økt tetthet av reseptorer. Vi fant i en kohort på 207 kreftpasienter, hvorav 67 var homozygote for 1947 A-allelet, at denne genetiske varianten gav redusert morfinbehov (41 ). Dette funnet er av prinsipiell interesse, siden det viser at også genetisk variasjon i ikke-opioide systemer indirekte påvirker effekten av morfinbehandling. Om genetisk variasjon i andre systemer som medvirker i smertepersepsjon eller i opioideffekt har betydning for klinisk respons på opioider, er så langt ikke kartlagt.
