Ved medfødt hypotyreose er det for lav tyroksinproduksjon. Ubehandlet vil dette føre til hjerneskade. Innføring av nyfødtscreening og igangsetting av behandling med tyroksin få uker etter fødselen har ført til en markert bedre intellektuell utvikling (1), men likevel har oppfølgingsstudier vist noe lavere intelligens hos disse barna sammenliknet med friske kontrollpersoner (2, 3). Årsaken har ikke vært klarlagt. De fleste har ment at det skyldtes en prenatal skade, da alvorlig hypotyreose ved fødselen (målt ved grad av funksjonssvikt i thyreoideakjertelen) har vist seg å være relatert til lavere intelligens (2). Imidlertid viste en norsk oppfølgingsstudie at et høyere tyroksinbehandlingsnivå i de første leveår var assosiert med høyere intelligens ved seks års alder (4, 5). Dette resultatet ble brukt som ett av flere argumenter for økt startdose i behandlingsretningslinjene (6). Hva som er optimal tyroksindose ved medfødt hypotyreose, er fortsatt uavklart. Spørsmålet om hvorvidt høyere startdose er assosiert med negativ effekt på nevropsykologisk funksjon er også reist (7, 8).
I den norske oppfølgingsstudien ved seks års alder hadde 11 – 34 % av barna forhøyet serumnivå av thyreoideastimulerende hormon på ulike tidspunkter (9).
Vi har publisert resultatene fra undersøkelsen av de unge voksne med medfødt hypotyreose internasjonalt (10, 11) og i et norsk pediatrisk tidsskrift (12). I denne artikkelen ønsker vi å formidle noen hovedfunn til norske allmennpraktikere. Betydningen av tyroksinbehandling hos unge voksne vektlegges.
Materiale og metode
Deltakere
Samtlige 49 barn med medfødt hypotyreose (29 jenter) identifisert i de tre første år med nyfødtscreening i Norge (1979 – 81) deltok ved gjennomsnittlig alder 20 år. Kontrollgruppen var 41 søsken (16 jenter, gjennomsnittsalder 21 år).
Fire hadde ikke fått tidlig og kontinuerlig tyroksinbehandling på grunn av mistanke om forbigående tilstand. I analysen av behandlingseffekter inngår bare norskfødte med tidlig og kontinuerlig behandlet hypotyreose (N = 44). Informert skriftlig samtykke ble innhentet, og etisk komité godkjente studien.
Variabler
Foreldrenes sosioøkonomiske status ble rangert på en fempunkts skala ut fra utdanning og hovedforsørgers stilling (4).
Biomedisinske mål, inklusive tidlige behandlingsdata, ble hentet fra medisinske journaler. Totalt serum-tyroksinnivå ved diagnosetidspunkt (gjennomsnitt 43 (± 32) nmol/l) ble brukt som mål på alvorlighetsgrad i multivariate analyser (13). I alt 27 av de 49 hadde alvorlig hypotyreose (< 40 nmol/l).
Hos gruppen som fikk tidlig og kontinuerlig behandling ble terapi igangsatt etter gjennomsnittlig 19 dager (±9 dager), med gjennomsnittlig tyroksinstartdose på 8,5 (±3) µg/kg/24 t. I regresjonsanalyser av tidlige behandlingseffekter benyttet vi gjennomsnittlig nivå av totalt serum-tyroksin, regnet ut for hvert barn fra alle serum-tyroksinverdier i definerte perioder i alderen 0 – 6 år (10, 11).
Til bruk i multivariate variansanalyser av behandlingseffekt i ung voksen alder ble pasientene delt inn i fire grupper ut fra TSH-verdier: lav TSH-verdi = < 0,5 mU/l, normal TSH-verdi = 0,5 – 4,3 mU/l, forhøyet TSH-verdi = 4,4 – 15 mU/l, svært forhøyet TSH-verdi = 16 – 100 mU/l. I tillegg oppgis antall forhøyede TSH-verdier > 10 mU/l ved bestemte tidspunkter fra barna var null til seks år og serumnivå av tyroksin og TSH ved 20 års alder.
Nevropsykologiske funksjonsmål ved 20 års alder ble rapportert summarisk for finmotorikk, intelligens, oppmerksomhet, hukommelse og skolerelaterte ferdigheter samt fullføring av videregående skole og selvrapporte psykososiale vansker. For beskrivelse av testmetoder, statistiske analyser og tallresultater vises til våre publiserte artikler (10 – 12).
Resultater
Utvikling i forhold til søsken
Ingen av de 49 var mentalt retardert (intelligenskvotient < 70) ved undersøkelse. Sju av dem (14 %) hadde intelligenskvotient under 90, mot to av 41 kontrollpersoner (6 %).
Pasientgruppen presterte svakere enn kontrollgruppen på mål for motorikk, intelligens, regneferdigheter, verbal hukommelse og oppmerksomhetsfaktoren distraherbarhet, og de rapporterte mer psykososiale problemer. Det var ingen gruppeforskjell med henblikk på lesetempo og forekomst av dysleksi.
12 av de 49 (24 %) med hypotyreose fullførte ikke videregående skole, mot to av 41 kontrollpersoner (6 % av dem som aldersmessig kunne ha fullført). Verbal intelligenskvotient var 95 (± 12) hos de 12 pasientene som ikke fullførte, mot 105 (± 12) hos dem som fullførte (t = 2,53, p = 0,015).
Tidlig tyroksinbehandling
Multiple regresjonsanalyser ble utført på alle de benyttede funksjonsmål da pasientene var 20 år, og tabell 1 viser analyser med signifikante resultater.
|
Tabell 1 Regresjonsanalyser: Effekt av bakgrunnsvariabler, sykdommens alvorlighetsgrad og tyroksinbehandlingsvariabler på nevropsykologiske mål ved 20 års alder¹
|
|
Finmotorisk tempo
|
|
Intelligens
|
|
Oppmerksomhet
|
|
Skolerelatert
|
|
Grooved pegboard²
Dominant hånd
|
|
Grooved pegboard²
Ikke-dominant
|
|
Verbal Intelligenskvotient
|
|
Kognitiv reaksjonstid² (CalCAP)
|
|
Frihet fra distraherbarhet (Wechsler)
|
|
Lesehastighet (Carlsten)
|
|
Regning (Wechsler)
|
|
β
|
P
|
|
β
|
P
|
|
β
|
P
|
|
β
|
P
|
|
β
|
P
|
|
β
|
P
|
|
β
|
P
|
|
Sosioøkonomisk status
|
0,19
|
0,17
|
|
0,09
|
0,57
|
|
–0,18
|
0,24
|
|
0,16
|
0,028
|
|
–0,16
|
0,26
|
|
–0,17
|
0,22
|
|
–0,13
|
0,37
|
|
Kjønn (mann = 1, kvinne = 2)
|
–0,36
|
0,011
|
|
–0,01
|
0,93
|
|
0,07
|
0,59
|
|
0,33
|
0,003
|
|
0,17
|
0,20
|
|
0,34
|
0,01
|
|
–0,03
|
0,85
|
|
Serum-tyroksin ved diagnose tidspunkt
|
–0,29
|
0,038
|
|
–0,36
|
0,02
|
|
0,07
|
0,64
|
|
–0,06
|
0,66
|
|
0,34
|
0,013
|
|
–0,03
|
0,81
|
|
–0,08
|
0,59
|
|
Startdose tyroksin
|
|
|
|
|
|
|
0,32
|
0,035
|
|
|
|
|
0,31
|
0,027
|
|
0,32
|
0,031
|
|
|
|
|
Gjennomsnittlig serum tyroksin 0 – 1 år
|
|
|
|
|
|
|
0,48
|
0,001
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Gjennomsnittlig serum tyroksin 1 – 2 år
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
–0,36
|
0,015
|
|
0,39
|
0,004
|
|
|
|
|
.44
|
.004
|
|
Gjennomsnittlig serum tyroksin 2 – 4 år
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,46
|
0,002
|
|
|
|
|
Gjennomsnittlig serum tyroksin 4 – 6 år
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R2 justert
|
0,23
|
|
0,08
|
|
0,21
|
|
0,17
|
|
0,30
|
|
0,29
|
|
0,14
|
|
Signifikans av modellen
|
F (3,40) = 5,22
P = 0,004
|
|
F (3,40) = 2,27
P = 0,095
|
|
F (5,38) = 3,24
P = 0,016
|
|
F (4,39) = 3,15
P = 0,003
|
|
F (5,38) = 4,66
P = 0,002
|
|
F (5,38) = 4,45
P = 0,003
|
|
F (4,39) =2,80
P = 0,039
|
|
[i]
|
Mer alvorlig hypotyreose (ut fra serum-tyroksinnivå ved diagnosetidspunkt) var assosiert med motorisk svikt i ung voksen alder. Høyere tyroksinbehandlingsnivå i alderen 0 – 6 år var assosiert med bedre verbal intelligenskvotient, høyere lesehastighet, bedre regneferdigheter og bedre oppmerksomhetsmål. Det var ingen negative effekter av høyt behandlingsnivå i tidlige barneår. Tyroksinstartdosen var høyere hos dem som fullførte videregående skole (n = 37) enn hos dem som ikke fullførte (n = 12) (9 (± 4) µg/kg/24 t versus 7 (± 2) µg/kg/24 t), en signifikant forskjell (t = 1,99, p = 0,018).
Behandlingsnivå ved 20 ås alder
I pasientgruppen hadde 11 – 34 % forhøyede TSH-verdier (> 10 mU/l) ved ulike tidspunkter fra de var null til de var seks år, men bare unntaksvis hadde samme barn forhøyede verdier flere ganger. Gjennomsnittlig serumnivå av fritt tyroksin og TSH var henholdsvis 16 (± 5) pmol/l og 12 (± 4) mU/l ved 20 års alder. Av de 49 pasientene hadde 22 forhøyet TSH-nivå (TSH > 4,3 mU/l), men bare én hadde lavt serum-tyroksinnivå (< 8 pmol/l). Vi fant ingen effekt av TSH på testresultatene ved multivariat variansanalyse.
Tre av de unge kvinnene hadde nettopp født barn, og kun én av disse var tilfredsstillende fulgt opp med blodprøvekontroller under svangerskapet. De to andre hadde ikke hatt noen spesiell kontroll av hypotyreosen i forbindelse med svangerskapet og hadde også betydelig forhøyet TSH-nivå ved undersøkelse hos oss (TSH 26 mU/l og 91 mU/l).
Diskusjon
Utvikling i forhold til søsken
Vi fant en forskjell i intelligens på om lag to tredels standardavvik mellom pasienter og kontrollpersoner i ung voksen alder. Dette tilsvarer funnene ved seks års alder (4). Forskjellen er altså vedvarende, men øker ikke med økende alder.
Pasientgruppen var kjennetegnet av redusert verbal hukommelse og økt distraherbarhet, mens gruppeforskjeller på mål for kognitiv reaksjonstid og utholdenhet (vigilans) ble borte med statistisk korreksjon (Bonferroni). Lavt antall deltakere i vår studie kan ha bidratt til dette.
Tidlig tyroksinbehandling
Regresjonsanalyser viser at en betydelig del av variansen i nevropsykologisk funksjon ved 20 års alder kan forklares av variablene fra tidlige barneår, primært tyroksinbehandlingsvariablene. Betydningen av den tidlige tyroksinbehandlingen øker ytterligere ved at den var direkte assosiert med fullføring av videregående skole.
At motorisk svikt ved 20 års alder var assosiert med mer alvorlig hypotyreose ved fødselen, antyder at svikten kan være forårsaket av prenatal hypotyreose.
I diskusjonen omkring de nye retningslinjene for behandling (6), der det anbefales en høyere startdose tyroksin enn tidligere, har rapporterte negative effekter av en tyroksinstartdose ≥ 7,8 µg/kg/24 t (7) vært brukt som argument mot økningen (8). Vi fant ingen negative effekter av et høyt tidlig behandlingsnivå, noe som understøtter de nye retningslinjene.
Tyroksinbehandling ved 20 års alder
Mange hadde forhøyet TSH-nivå i 20-årsalderen. Voksne som behandles med tyroksin for primær hypotyreose bør ha en dosering som fører til et TSH-nivå på 0,5 – 2,0 mU/l (14).
Det kommer flere og flere rapporter om sammenhenger mellom hypotyreose hos gravide og negative konsekvenser for svangerskapet og barnet. Selv subklinisk hypotyreose tidlig i svangerskapet assosieres med økt frekvens av spontanabort (15) og lavere intelligenskvotient hos barnet (15 – 18). Flere undersøkelser viser imidlertid at hvis man sikrer et tilstrekkelig høyt nivå av tyroksin hos gravide som var hypotyreote tidlig i svangerskapet, utvikler barna seg tilsynelatende normalt (15, 16, 18).
Internasjonalt har man diskutert å tilby TSH-screening av kvinner enten før konsepsjonen eller tidlig i svangerskapet som et tiltak for tidlig diagnostisering av subklinisk hypotyreose hos gravide (18). Ved forhøyet TSH-nivå bør TSH og fritt tyroksin kontrolleres månedlig i første trimester og en gang i annet og tredje trimester. Hos gravide med kjent hypotyreose som er under behandling, bør man alltid måle både TSH-nivå og fritt tyroksin ved disse kontrollene.
Begrensninger
Dette er en observasjonsstudie, med stor variasjon i behandlingspraksis, men behandlingsdata i ulike tidsperioder er analysert med multivariate metoder. Det er ikke mange deltakere som ble behandlet med svært høye doser tyroksin (kun 12 av 49 fikk startdose > 10 µg/kg/24 t), så endelige svar på hvordan resultatene blir for dem som får slike høye startdoser som nå anbefales, må komme senere.
Konklusjon
Vi fant signifikante gruppeforskjeller mellom pasientgruppen og søskenkontrollgruppen på sentrale nevropsykologiske mål. Høyt behandlingsnivå i tidlige barneår var relatert til bedre nevropsykologisk funksjon ved 20 års alder.
Mange viste tegn på underbehandling både i barnealder og ung voksen alder. Det anbefalte TSH-nivå hos unge voksne ligger på 0,5 – 2,0 mU/l. Oppfølging under graviditet er særlig viktig, da selv subklinisk hypotyreose hos gravide kan ha negative konsekvenser for svangerskapet og barnet.
