Cellene inneholder flere enzymer som kan fjerne uracil fra DNA. Forskere i Trondheim har vist at det er bare ett av dem som kan trigge antistoffmodningen i B-celler.

Postdoktor Bodil Kavli og professor Geir Slupphaug har studert molekylære mekanismer ved antistoffmodning. Foto Ottar Sundheim

B-celler bruker cellenes DNA-reparasjonsmaskineri for å lage antistoffer med høy affinitet og nye effektorfunksjoner, slik som klasseskifte fra IgM til IgG, IgA og IgE. Dette starter ved at enzymet aktiveringsindusert deaminase i B-cellene omdanner den normale DNA-basen cytosin til uracil i Ig-genene. I kroppens øvrige celler fjernes uracil, og friskt DNA settes inn i stedet. I B-cellene starter en mutagen prosess når uracil fjernes, det dannes sekvensendringer og dobbelttrådbrudd. Dette er en forutsetning for affinitetsmodning og klasseskifterekombinering.

Cellene inneholder flere enzymer som kan fjerne uracil fra DNA. Forskere i Trondheim har vist at det er bare ett av disse, UNG2, som kan trigge antistoffmodningen i B-celler. Pasienter med defekt i UNG-genet utviklet en bestemt type immunsvikt, såkalt hyper-IgM-syndrom (1). Hvorfor nettopp UNG2 må delta i denne prosessen, har lenge vært en gåte.

Ved å studere celler fra pasienter med hyper-IgM-syndrom har forskerne nå vist at UNG2 er nødvendig fordi det effektivt gjenkjenner og fjerner uracil fra enkelttrådig DNA (2). Defekter i UNG2 kan ikke kompenseres for av cellens øvrige uracil-DNA-glykosylaser, noe som fører til en akkumulasjon av genomisk uracil.

– Det kom som en stor overraskelse på oss at denne DNA-reparasjonsprosessen viste seg å være sentral i affinitetsmodningen av antistoffer, sier professor Geir Slupphaug ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet.

– Nå arbeider vi videre med normale B-celler og celler som har defekt UNG2 for å kartlegge hvordan cellene velger en mutagen prosess fremfor en normal DNA-reparasjon. Hvordan kan en og samme DNA-skade indusere så totalt forskjellige responser i B-celler og kroppens øvrige celler? Videre ønsker vi å finne ut om feilregulering av disse prosessene kan ha sammenheng med utvikling av visse typer blodkreft. Vi har funnet at mus med defekt UNG-gen ikke bare utvikler immunsvikt, men også får en kraftig økt frekvens av B-cellelymfom, sier Slupphaug.

Artikkelen ble 20.6. 2005 publisert i det prestisjetunge tidsskriftet the Journal of Experimental Medicine (www.jem.org)

DNA-reparasjonsgruppen studerer molekylære mekanismer for DNA-reparasjon.

Gruppen består av 25 personer og ledes av professorene Hans Einar Krokan, Geir Slupphaug og Marit Otterlei. De holder til ved Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet. Forskningsgruppen ønsker å studere samspillet mellom DNA-reparasjon og andre cellulære prosesser, og hvordan dette reguleres ved danning av funksjonelle proteinkompleks. Mikromatriseanalyser, proteinmassespektrometri og røntgenkrystallografi skal brukes i dette arbeidet. Prosjektet utføres i samarbeid med forskere fra Frankrike, USA og Danmark.

Somatisk hypermutasjon: Hos aktiverte og prolifererende B-lymfocytter er mutasjonsgraden i loci som koder for den variable delen av Ig-molekylet omtrent en million ganger høyere enn i andre deler av arvematerialet. Somatisk hypermutasjon danner grunnlag for affinitetsmodning av antistoffene.

Uracil: De fem basene i DNA og RNA er purinderivatene adenin og guanin, og pyrimidinderivatene tymin, uracil og cytosin. Tymin finner vi bare i DNA og uracil normalt bare i RNA.