Cøliaki er en kronisk inflammatorisk sykdom i tynntarmen utløst av gluten hos genetisk disponerte individer. Ved biopsi ses karakteristiske histologiske forandringer i mucosa med villøs atrofi, krypthyperplasi, samt økt infiltrasjon av inflammatoriske celler i lamina propria og i epitelet (1 ).
I klassiske tilfeller vil cøliaki manifestere seg med diaré, vekttap, malabsorpsjon samt mineral- og vitaminmangel (2 , 3 ). Mange pasienter opplever abdominale smerter, meteorisme, borborygmi og dyspepsi. Enkelte pasienter kan også ha cøliaki i mange år uten at det gir nevneverdige symptomer til tross for typiske histologiske forandringer i tarmslimhinnen (4 ). Behandlingen av cøliaki er livslang glutenfri diett. De fleste pasienter vil respondere på denne behandlingen med normalisering av tarmmorfologi ledsaget av opphør eller redusering av symptomer (5 ).
Vitamin D og parathyreoideahormon (PTH) er viktige for kalsiumhomøostasen. Mangel på vitamin D fører til hemmet absorpsjon av kalsium fra tarmen og en kompensatorisk økning i PTH. Dette vil igjen stimulere til frigjøring av kalsium fra skjelettet og beintap.
Studier i andre land har vist at pasienter med cøliaki har høy forekomst av osteopeni (lav beinmasse) og osteoporose (6 – 8 ). Osteoporose er en generalisert skjelettsykdom karakterisert ved lav beinmasse og ødelagt mikroarkitektur, hvilket medfører at skjelettet blir tiltakende skjørt og at risikoen for brudd derfor blir større (9 ).
Måling av beinmasse eller beinmineraltetthet har en helt sentral plass i diagnostiseringen av osteoporose. Flere metoder er tilgjengelige, men dobbel røntgenabsorpsjonsmetri er den mest anvendte og anses som standardmetoden.
Hensikten med denne studien har vært å undersøke beinmineraltetthet hos voksne cøliakipasienter på diagnosetidspunktet før de har startet behandling med glutenfri kost. Samtidig har vi undersøkt ulike parametere for kalsiumstoffskifte inklusive vitamin D-metabolitter og PTH og studert sammenhengen mellom disse parametrene og beinmineraltetthet i denne pasientgruppen.
Materiale og metode
I en tiårsperiode fra 1995 til 2005 har i alt 118 voksne (20 år og eldre) pasienter fått diagnosen cøliaki etter utredning ved Aker universitetssykehus. Diagnosen er stilt på grunnlag av påviste forandringer i tynntarmsbiopsier som er tatt i forbindelse med øvre endoskopi. En pasient motsatte seg endoskopi, men er med i undersøkelsen fordi det var tydelige kliniske tegn og høyt titer av IgA-antistoffer mot vevstransglutaminase (anti-tTG). Serologisk testing for cøliaki med måling av anti-tTG og/eller endomysiumantistoffer (EMA) er utført hos alle pasientene. IgA-mangel var til stede hos seks pasienter, og det ble da gjort bestemmelse av IgG-anti-tTG. Demografiske data er vist i tabell 1.
Tabell 1 Demografiske opplysninger for alle pasientene og separat for kvinner og menn
Alle N = 118
Kvinner n = 93
Menn n = 25
Alder (år) median (spredning)
42,5 (20 – 87)
42 (20 – 87)
55 (21 – 73)
Vekt (kg) gjennomsnitt (spredning)
63,2 (37 – 111)
60,6 (37 – 105)
72,9 (54 – 111)
Høyde (cm) gjennomsnitt (spredning)
168 (154 – 189)
166 (154 – 180)
177 (165 – 189)
Kroppsmasseindeks (kg/m²) gjennomsnitt (spredning)
22,3 (14,9 – 38,6)
22,1 (14,9 – 38,6)
23,3 (16,8 – 33,2)
Etnisk bakgrunn
Kaukasiere
109
89
20
Asiatisk-indisk
7
3
4
Afrikanere
2
1
1
Anti-tTG (negativ/positiv)
5/52
3/41
2/11
EMA (negativ/positiv)
8/53
7/42
1/11
Vår referansepopulasjon for dobbel røntgenabsorpsjonsmetri består av 385 voksne, friske individer bosatt i Oslo. Ingen av dem har lidelser eller bruker medikamenter som kan ha innvirkning på kalsiumstoffskiftet. Utvelgelsen av personer til denne gruppen er tidligere grundig omtalt i en artikkel i Tidsskriftet (10 ). Pasientens høyde og vekt er målt ved standardiserte metoder. Kroppsmasseindeks (BMI) = vekt/høyde² (kg/m²).
Måling av beinmineraltetthet
Beinmineraltetthet i de lumbale ryggvirvler (L2-L4), lårhalsen og hele skjelettet ble målt med dobbel røntgenabsorpsjonsmetri (Lunar DPX-1, Madison, Wisconsin, USA). Måleresultatene angis som beinmineralinnhold per skannet areal av knokkelen (g/cm²). Men ettersom beinmineraltetthet i stor grad er påvirket av alder og kjønn, har vi gjort en omregning til Z-verdi (antall standardavvik fra gjennomsnittsverdien for friske kontrollpersoner med samme alder og kjønn) ved å benytte vår referansepopulasjon. Dette gjør det mulig å sammenlikne beinmineraltetthetsverdier hos individer med forskjellig kjønn og alder. Variasjonskoeffisienten for målinger med dobbel røntgenabsorpsjonsmetri på vårt laboratorium er 1,0 % for den lumbale ryggrad, 2,5 % for lårhals og 0,7 % for helkropp. I overensstemmelse med flere tidligere studier har vi valgt å definere Z-verdier for beinmineraltetthet mellom –1 og –2 som osteopeni og beinmineraltetthet Z-verdier lavere enn –2 som osteoporose (11 – 13 ).
Biokjemiske målinger
Blodprøver ble tatt ikke-fastende om morgenen og analysert ved Hormonlaboratoriet, Aker universitetssykehus. Vitamin D-metabolittene 25-hydroksyvitamin D og 1,25-dihydroksyvitamin D ble målt med kompetitiv radioimmunoassay (RIA) (DiaSorin, USA). PTH ble målt med ikke-kompetitiv immunoluminometrisk assay (Immulite 2000 BPC, USA). Ionisert kalsium ble målt med ionselektiv elektrode (ABL 735, Radiometer, Danmark). Som et estimat for beinnydanning målte vi osteokalsin med kompetitiv luminoimmunoassay (B.R.A.H.M.S., Tyskland) og beinspesifikt alkalisk fosfatase (bALP) med enzymaktivitetsbestemmelse etter immunekstraksjon (Metra Biosystems Inc., USA). Som et estimat for beinresorpsjon målte vi C-terminalt telopeptid av type 1-kollagen (1CTP) med kompetitiv radioimmunoassay (RIA) (Orion Diagnostica, Finland).
Statistiske analyser
Statistiske forskjeller mellom grupper ble vurdert med t-test. Pearsons korrelasjonskoeffisient ble beregnet for kontinuerlige variabler. P-verdier < 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Beinmineraltetthet uttrykt som Z-verdier er vist i figur 1. Sammenliknet med vår referansepopulasjon var det signifikant reduserte verdier (p < 0,001) på alle målte steder i skjelettet og spesielt lave verdier ble funnet ved helkroppsmåling. Beinmineraltetthet på de ulike målesteder var signifikant korrelert (r = 0,77 – 0,83, p = 0,0001) med hverandre. Osteoporose (Z-verdi < –2) ble påvist hos 43 pasienter (36 %), 26 pasienter (22 %) hadde osteopeni (Z-verdi < –1 og ≥ –2). Det var ingen forskjeller mellom kvinner og menn og heller ikke mellom ulike etniske grupper. Kroppsmasseindeks var signifikant korrelert til beinmineraltetthet på alle målte steder (r = 0,31 – 0,48, p < 0,01) (fig 2).
Beinmineraltetthet i de lumbale ryggvirvler (L2-L4), lårhalsen og hele skjelettet uttrykt som Z-verdi (antall standardavvik fra gjennomsnittsverdien for friske kontrollpersoner med samme alder og kjønn). Boksplottene viser 10-, 25-, 50-, 75- og 90-percentiler og ekstremverdier
Sammenhengen mellom kroppsmasseindeks og beinmineraltettheten i hele skjelettet (r = 0,48, p = 0,0001)
I alt hadde 20 % (21/103) av pasientene vitamin D-mangel (25-hydoksyvitamin D < 30 nmol/l). Det var ingen sammenheng mellom vitamin D-status og beinmineraltetthet, men pasienter med dårlig vitamin D-status hadde signifikant høyere verdier av PTH (gjennomsnitt (95 % konfidensintervall)) (8,8 pmol/l (6,0 – 11,7) versus 5,7 pmol/l (4,9 – 6,6), p = 0,005) og beinspesifikt ALP (32,5 E/l (25,4 – 39,5) versus 21,4 E/l (19,6 – 23,3), p = 0,0001) og lavere verdier av ionisert kalsium (1,20 mmol/l (1,17 – 1,24) versus 1,24 mmol/l (1,23 – 1,26), p = 0,02). Sammenhengen mellom 25-hydoksyvitamin D og PTH er vist i figur 3.
Sammenhengen mellom parathyreoideahormon (PTH) og 25-hydroksyvitamin D (r = 0,32, p = 0,0015). Den øvre referanseverdi for PTH og nedre referanseverdi for 25-hydroksyvitamin D er vist med stiplede linjer
Det var 30 % (29/97) av pasientene som hadde sekundær hyperparatyreoidisme (PTH ≥ 7,0 pmol/l). Forskjeller i beinmineraltetthet og variabler for kalsiumstoffskifte inklusive vitamin D-metabolitter hos pasienter med normal og forhøyet PTH er vist i tabell 2. PTH var signifikant korrelert til Z-verdier for beinmineraltetthet på alle målte steder (r = 0,21 – 0,35; p < 0,05) (fig 4).
Sammenhengen mellom beinmineraltettheten i den lumbale ryggrad uttrykt som Z-verdi og parathyreoideahormon (PTH) (r = 0,34, p = 0,0006)
Tabell 2 Beinmineraltetthet, både målte verdier og Z-verdier samt biokjemiske variabler for kalsiumstoffskifte hos pasienter med normalt og forhøyet nivå av parathyreoideahormon (PTH). Alle resultatene er vist som gjennomsnitt og 95 % konfidensintervall (KI)
PTH ≥ 7,0 pmol/l n = 29
PTH < 7,0 pmol/l n = 68
P-verdi
Beinmineraltetthet lumbale ryggrad (g/cm²)
1,00 (0,92, 1,08)
1,13 (1,08, 1,17)
0,0036
Beinmineraltetthet lårhalsen (g/cm²)
0,84 (0,79, 0,90)
0,93 (0,89, 0,97)
0,0117
Beinmineraltetthet helkropp (g/cm²)
1,05 (1,01, 1,10)
1,12 (1,09, 1,15)
0,0209
Z-verdi lumbale ryggrad
–1,17 (–1,65, –0,70)
–0,40 (–0,71, –0,10)
0,0064
Z-verdi lårhalsen
–0,70 (–1,03, –0,36)
–0,11 (–0,39, 0,16)
0,0159
Z verdi helkropp
–1,86 (–2,57, –1,15)
–1,10 (–1,51, –0,68)
0,0536
25-hydroksyvitamin D (nmol/l)
49,3 (39,0, 59,6)
63,0 (55,6, 70,3)
0,0385
1,25-dihydroksyvitamin D (pmol/l)
155,7 (129,3, 182,2)
132,1 (116,2, 148,0)
Ikke signifikant
Osteokalsin (nmol/l)
3,0 (1,9, 4,0)
2,0 (1,7, 2,1)
0,0025
Beinspesifikt ALP E/l
27,8 (22,2, 33,4)
22,2 (19,9, 24,5)
0,0279
ICTP µg/l
4,6 (4,0, 5,3)
5,0 (3,6, 6,4)
Ikke signifikant
Ionisert kalsium (mmol/l)
1,20 (1,16, 1,23)
1,25 (1,24, 1,26)
0,0001
Diskusjon
Vi fant at et stort antall nydiagnostiserte cøliakipasienter hadde vitamin D-mangel og hyperparatyreoidisme. I tillegg hadde de lave beinmineraltetthetsverdier på alle målte steder i skjelettet.
Vitamin D er nødvendig for absorpsjonen av kalsium fra tarmen, og er viktig for opprettholdelsen av kalsium- og fosfatbalansen, slik at skjelettet mineraliseres optimalt. Den viktigste kilden til vitamin D er danning av vitaminet i huden som følge av soleksponering, men hos mange har også tilførsel av vitamin D i kosten stor betydning. Pasienter med ubehandlet cøliaki har vitamin D-mangel på grunn av malabsorpsjon (14 ). Selv om mange av våre pasienter hadde dårlig vitamin D-status, fant vi ingen sammenheng mellom vitamin D og beinmineraltetthet. Dette er i overensstemmelse med en tidligere studie (15 ).
I vår studie var det mange pasienter med forhøyet PTH-verdi, og det var en nær sammenheng mellom sekundær hyperparatyreoidisme og lav beinmineraltetthet. PTH stimulerer frigjøring av kalsium fra skjelettet for å opprettholde normalt serum-kalsiumnivå, og som følge av dette skjer det en økt beinnedbrytning. Det er hevdet at beintap hos cøliakipasienter i hovedsak skyldes sekundær hyperparatyreoidisme og PTH kan derfor være en viktig indikator for å avdekke lav beinmineraltetthet i denne pasientgruppen (15 , 16 ). Det er allikevel ikke anbefalt i litteraturen at tilfeldig påvist forhøyet PTH-nivå bør medføre utredning for cøliaki (17 ).
Osteomalasi kan være en følge av langvarig vitamin D-mangel og kjennetegnes med en forstyrrelse i mineraliseringen av skjelettet (18 ). I tillegg til kliniske tegn kan man mistenke tilstanden ved avvik av variabler for kalsiumstoffskifte (vitamin D-mangel, høyt PTH-nivå og beinspesifikt ALP, eventuelt lavt serum-kalsiumnivå). For å stille diagnosen må det gjøres histomorfometrisk analyse av en beinbiopsi etter dobbelt tetrasyklinmerking (19 ). Dette er ikke blitt gjort hos noen av våre pasienter. Osteomalasi gir også lave beinmineraltetthet verdier ved dobbel røntgenabsorpsjonsmetri og det er viktig å være klar over at slik absorpsjonsmetri ikke er i stand til å skille mellom osteomalasi og osteopeni/osteoporose. Trolig er det mange nydiagnostiserte cøliakipasienter med lave beinmineraltetthetsverdier som har en blanding av osteopeni og osteomalasi.
Vi påviste lave beinmineraltetthetsverdier på alle målte steder og spesielt lave verdier ble funnet ved helkroppsmåling. Dette er forskjellig fra primær osteoporose og styrker derfor en mistanke om at ulike mekanismer eller forhold gjør seg gjeldende. Kroppsmasseindeks er et uttrykk for ernæringsstatus, og mange av våre pasienter hadde lav kroppsmasseindeks. I henhold til WHOs definisjon var det i alt 16 pasienter (14 %) som var undervektige (BMI < 18,5 kg/m²). Tidligere undersøkelser har vist at det er en klar sammenheng mellom beinmineraltetthet og kroppsmasseindeks i normalbefolkningen (20 , 21 ). Det samme fant vi også hos våre cøliakipasienter og vi tror at lave beinmineraltetthetsverdier ved helkroppsmåling i hovedsak skyldes undervekt og dårlig ernæringsstatus i denne pasientgruppen.
Den viktigste faktoren som fører til skjelettforandringer ved cøliaki er sannsynligvis malabsorpsjon. Nyere studier viser imidlertid at den inflammatoriske prosessen i tarmslimhinnen også kan være viktig i patogenesen (22 ). Danning av proinflammatoriske cytokiner som interleukin-1 og -6 fører til økt beinnedbrytning gjennom stimulering av osteoklaster.
Den viktigste grunnen til å diagnostisere og behandle osteoporose er å forebygge beinbrudd. Lav beinmineraltetthet er assosiert med økt risiko for brudd. Det er gjort beregninger som viser at den relative risikoen for brudd vil bli fordoblet for hvert kjønns- og aldersspesifikt standardavvik som beinmineraltettheten reduseres (23 ). Selv om mange pasienter med nydiagnostisert cøliaki har lave beinmineraltetthetsverdier, er det fortsatt usikkert om hele gruppen av cøliakipasienter har økt forekomst av beinbrudd (24 ).
Hos enkelte pasienter kan lav beinmineraltetthet og osteoporose være den første erkjente manifestasjonen på cøliaki. Dette har reist spørsmålet om alle med påvist lav beinmineraltetthet bør undersøkes for cøliaki. I litteraturen er denne problemstillingen omdiskutert (25 , 26 ). Det er i hovedsak enighet om at det i tillegg til lav beinmineraltetthet bør være andre symptomer og funn som vekker mistanke om cøliaki, før det gjøres serologisk testing (27 , 28 ). Fire av våre pasienter fikk diagnostisert cøliaki etter at det var påvist lav beinmineraltetthet.
I denne studien har vi vist at mange pasienter med nydiagnostisert cøliaki har forstyrrelser i kalsiumstoffskiftet i tillegg til høy forekomst av osteopeni og osteoporose. Hvilken innvirkning en behandling med glutenfri kost har på disse forhold, blir det viktig å avklare.
