Norske forskere har avdekket mekanismer som åpner for nye behandlingsmuligheter ved immunsvikt.
Are M. Holm. Foto Catharina Holm
Vanlig variabel immunsvikt gir hyppige infeksjoner, særlig i luftveiene, fordi kroppen slutter å produsere antistoffer. I avhandlingen T cell dysfunction in common variable immunodeficiency viser Are M. Holm at feil ved T-cellene er sentralt.
– T-celler hos mange av disse pasientene mangler evnen til å stimulere de antistoffproduserende B-cellene. Cellene skiller ut mindre interleukin-10, som stimulerer B-cellene. Men hemming av proteinkinase A1 kan korrigere feilen, sier Holm.
Mange av pasientene med vanlig variabel immunsvikt hadde høye nivåer av interleukin-7 (IL-7) i blodet. IL-7 stimulerer vekst av både B-celler og T-celler, men T-cellene hos disse pasientene reagerte svakere på IL-7. Holm benyttet mikromatriser for å måle aktiviteten til tusenvis av gener, og fant at T-celler fra pasienter med vanlig variabel immunsvikt viste et helt annet mønster enn T-celler fra friske kontrollpersoner. T-cellene hos immunsviktpasientene bar preg av kronisk aktivering. Høy forekomst av store, kornete T-celler er et annet kjennetegn på kronisk aktivering som ble observert.
– Vi ser en rekke avvik i T-cellenes funksjon som stemmer med kronisk aktivering av immunsystemet. Våre funn avdekker nye mekanismer som kan bli mål for medikamentell behandling av vanlig variabel immunsvikt, avslutter Holm.
Avhandlingen utgår fra Seksjon for klinisk immunologi og infeksjonsmedisin, Rikshospitalet. Holm disputerte for den medisinske doktorgrad 16. mars 2006.
Proteinkinase A1 (PKA1): Dette er et protein som modifiserer aktiviteten til andre proteiner ved å sette på fosfatgrupper. Det aktiveres av syklisk AMP (cAMP). PKA1-inhibitoren som er brukt her er Rp-8-Br-cAMPS (Rp-8-bromo-cAMP-phosphorothioate). Denne hemmeren inngår ikke i noen medikamenter. cAMP-nivået styres av prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 lages av enzymet cyclooksygenase, og det hemmes som kjent av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID). Følgelig kan man tenke seg at NSAID-midler hemmer betennelser, men øker T-celleaktiviteten via denne mekanismen.
Interleukiner (IL): Interleukinene er en gruppe signalmolekyler (cytokiner). IL-7 er en vekstfaktor for T-celler, og bidrar til likevekt i T-cellenes funksjon (homøostase). IL-10 kan hemme betennelse, men stimulerer også B-cellene til antistoffproduksjon.
Mikromatrise: Et fast underlag, gjerne et objektglass, hvor det er plassert små genbiter tett i tett, som prikker i et kjent rutemønster. Ved hjelp av mikromatriser kan man undersøke genaktiviteten for titusener av gener samtidig. Dermed ser man ikke bare på aktiviteten til enkeltgener, men på mønsteret av gener (genprofil).
Se oversikt over doktoravhandlinger i seksjonen Oss imellom på side 1873
www.tidsskriftet.no/doktoravhandlinger
