Dosering av protonpumpehemmere

Behandlingsmål

Hovedmålet er sårtilheling og symptomlindring. Ved hemning av syresekresjon i så stor grad at pH-verdien overstiger 4 i mageinnholdet en viss minimumsdel av døgnet, oppnås god tilhelingseffekt i oesophagus. pH-verdi over 4 er antatt å være nødvendig for å oppnå dette, men det er usikkert hvor stor del av døgnet denne bør være over 4. Magesyren har også viktige fysiologiske funksjoner i fordøyelsen og som barriere mot mikroorganismer. Hormonet gastrin stimulerer sekresjon av saltsyre fra parietalcellene. En tilbakekoblingsmekanisme fører til at syresekresjonshemning og pH-økning gir økt gastrinproduksjon, og jo sterkere hemning, desto større gastrinøkning. Gastrin har også trofiske effekter. Økt gastrin under kontinuerlig behandling er satt i sammenheng med økt risiko for cancer ventriculi og proliferasjon av enterokromaffinliknende celler (2, 3). Omfanget og betydningen av disse effektene av økt gastrin ved hemning av syresekresjon er ikke fullt klarlagt.

Protonpumpehemmere

Protonpumpehemmere reduserer syresekresjon i magesekkens slimhinne ved å hemme H⁺/K⁺-ATPase i parietalcellene. Det er tre substanser i protonpumpehemmergruppen på det norske markedet, omeprazol, lansoprazol og pantoprazol. I tillegg til de rasemiske blandingene (S- og R-isomerene) av disse, finnes omeprazol som enkeltisomeren S-omeprazol (esomeprazol). Rabeprazol er ennå ikke markedsført i Norge.

Protonpumpehemmerne har felles kjemisk grunnskjelett og lik farmakologisk virkningsmekanisme. Alle må omdannes til et tetrasyklisk sulfonamid for å hemme H⁺/K⁺-ATPase i parietalcellene og derved sekresjon av saltsyre. Omdanningen til aktivt sulfonamid skjer lokalt, og inaktiveringen av H⁺/K⁺-ATPasen har vært antatt å være irreversibel. I hvilken grad dette er absolutt, er ennå usikkert. Graden av omdanning av protonpumpehemmer til den aktive formen er antakelig proporsjonal med serumkonsentrasjonen, og arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC-verdien) av modersubstansen er derfor ansett som det beste farmakokinetiske korrelat til effekt. Om nysyntese av H⁺/K⁺-ATPase, som skjer med en halveringstid på 40 timer, er nødvendig for å overkomme hemningen, er derfor også litt usikkert. Kanskje kan noe enzym reaktiveres ved at den aktive metabolitt dissosierer fra bindingsstedet.

Tilheling av slimhinneskade

I metaanalyser over effekt på gastroøsofageal refluks var det ikke signifikant forskjellig effekt av omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, rabeprazol 20 mg og pantoprazol 40 mg (4). Edwards og medarbeidere (5) angir at esomeprazol 40 mg gir større tilhelingseffekt enn 20 mg omeprazol etter fire uker (relativ risiko 1,14) og åtte uker (relativ risiko 1,08). Castell og medarbeidere fant litt høyere tilhelingsrate hos 5 241 pasienter med erosiv øsofagitt med 40 mg esomeprazol (92,6 %) enn med 30 mg lansoprazol (88,8 %) (6). Etter fire uker var tallene 79,4 % og 75,1 %. Det er usikkert om forskjellen har klinisk betydning.

pH i mageinnhold

Det er gjort tallrike studier med kontinuerlig pH-registrering på effekten av ulike protonpumpehemmere på pH i mageinnhold og på hvor stor del av døgnet pH-verdien er > 4. I tabell 1 er median pH angitt ved forskjellige doser av ulike protonpumpehemmerpreparater fem dager etter start (7, 8). Studiene er basert på systematiske sammenlikninger mellom de ulike midlene, oftest med kryssforsøk. Felles for studiene er at de individene som er inkludert, nesten utelukkende er Helicobacter pylori-negative, noe som ofte angis å være assosiert med redusert effekt av protonpumpehemmer på syresekresjon. Ut fra tabellen får man det inntrykket at omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg og rabeprazol 20 mg har omtrent lik effekt, mens 20 mg esomeprazol er litt mer effektivt enn omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg og rabeprazol 20 mg. 40 mg esomeprazol er ikke mer effektivt enn 40 mg omeprazol. DDD for esomeprazol ble 1. januar 2005 satt opp fra 20 mg til 30 mg, slik at effekten av én DDD esomeprazol på pH nå er større enn effekten av én DDD av de andre.

Genetiske polymorfismer

Individuelle forskjeller i metabolsk omdanning forårsaker stor variasjon i effekt av protonpumpehemmer. Eliminasjon av disse midlene skjer ved metabolisme (oksidasjon) via de mikrosomale enzymene CYP2C19 og CYP3A4 i lever med danning av inaktive metabolitter. CYP2C19-aktiviteten er svært forskjellig avhengig av genotypen. Ca. 3 % i den kaukasiske befolkningen er homozygote for defekt enzym, dvs. er langsomme omsettere. 77 % er homozygote for intakt, normalt enzym og omtales som raske omsettere. 20 % er heterozygote og har intermediær metabolismekapasitet (9). Blant personer med orientalsk opprinnelse er det funnet 20 % langsomme omsettere (10). For CYP3A4 er det ikke beskrevet defekte varianter av enzymet, men enzymmengden hos forskjellige personer varierer mye og kan kanskje også bidra til forskjeller i effekt.

Ulike genotyper av CYP2C19

I tabell 2 er forskjellene i effekt (median pH) og i farmakokinetikk (AUC) mellom langsomme, intermediære og raske omsettere i CYP2C19 vist for ulike protonpumpehemmere (11 – 15). Forskjellen i eliminasjonsevne for omeprazol og esomeprazol mellom personer med ulike genotyper av CYP2C19 er betydelig. Etter 40 mg enkeltdoser var AUC-verdien tre ganger høyere for esomeprazol og seks ganger høyere for omeprazol hos langsomme omsettere sammenliknet med raske omsettere. For lansoprazol var det 4 – 5 gangers forskjell, for pantoprazol seks gangers forskjell og for rabeprazol tre gangers forskjell mellom langsomme og raske omsettere.

Forskjeller mellom genotyper i effekt på pH korrelerer altså til forskjeller i areal under plasmakonsentrasjonskurven. Langsomme omsettere trenger derfor trolig en tredel til en seksdel av standarddose avhengig av hvilket preparat som brukes. Sammenhengen mellom areal under plasmakonsentrasjonskurven og effekt på pH er ikke helt lik ved enkeltdose og ved gjentatt dosering for alle protonpumpehemmere. Både for omeprazol og rabeprazol økte den pH-hevende effekten etter åtte dagers behandling til tross for at areal under plasmakonsentrasjonskurven ikke økte i særlig grad. Dette kan skyldes at den aktive metabolitten har en noe annen kinetikk enn modersubstansen.

Indikasjon og dosering

Den terapeutiske effekten avhenger av at protonpumpehemmeren reduserer surheten i mageinnholdet og i det som strømmer opp i oesophagus. Refluksen blir ikke redusert. Det har vært reist en rekke motforestillinger mot å bruke slike preparater. En er økningen i produksjon av gastrin, som har vekstfaktorliknende egenskaper og mulig karsinogen effekt (16). Mistanke om tumorigen effekt førte i sin tid til stans i utvikling av omeprazol. Fra midten av 1980-årene er det sett en økning i Barretts oesophagus og adenokarsinom i oesophagus (17). B₁₂-mangel er rapportert etter langvarig bruk av protonpumpehemmere (18). Magesyre og pepsin antas å være nødvendig for å frigjøre B₁₂ fra protein i kosten. Hos rotter med duodenogastrisk refluks er hemning av syresekresjon med protonpumpehemmer funnet å øke forekomst av adenokarsinom i ventrikkelen (19). Bruk av protonpumpehemmer er også vist å føre til toleranse overfor H₂-antagonister (20). Hos pasienter med milde symptomer, refluks uten øsofagitt eller mild øsofagitt bør derfor protonpumpehemmer ikke startes før H₂-antagonist er forsøkt.

Hvis en protonpumpehemmer forskrives, synes det derfor å være vektige grunner til å individualisere doseringen, slik at man anvender laveste effektive dose og ikke oppnår mer enn passende hemning av syresekresjonen. Raske omsettere kan da få tilstrekkelig hemning, og man kan unngå overbehandling av intermediære og langsomme omsettere. Langsomme omsettere (ca. 3 %) trenger kanskje en tredel til en seksdel av standarddose avhengig av hvilket preparat som brukes, mens intermediære omsettere (ca. 20 %) trenger noe redusert dose. Ved kontinuerlig behandling av gastroøsofageal refluks kan en slik individualisering baseres på klinisk skjønn eller genotyping av CYP2C19. Denne type undersøkelser utføres på en rekke større laboratorier og krever bare innsending av en enkel fullblodprøve tilsatt antikoagulasjonsmiddel.

Doseinnstilling på grunnlag av pH-måling i magesekken er trolig mest optimalt, men kanskje for arbeidskrevende i praksis. Kromogranin A, som hovedsakelig produseres i enterokromaffinliknende celler, kan måles i blod (21). Hvis effekten er tilfredsstillende og kromogranin A er økt som uttrykk for økt gastrin, bør trolig dosen av protonpumpehemmere reduseres. Andre tiltak som kan redusere refluksproblemet, må også vurderes, slik som å sove med overkroppen hevet, å innta dosen om kvelden (for å få mest effekt om natten når tendensen til refluks antakelig er størst (i liggende stilling) og skaper søvnproblemer (22)) og å korrigere tilstanden kirurgisk. Hos kritisk syke bør det forsøkes dokumentert ved studier hvilken grad av syresekresjonshemning som er hensiktsmessig.

Konklusjon

Både ved initial behandling og ved vedlikeholdsbehandling av gastroøsofageal refluks anbefales høye nok doser av protonpumpehemmere til å øke pH-verdien til over 4 i deler av døgnet, men det er motforestillinger mot unødig kraftig syresekresjonshemning. Stor individuell forskjell i omdanning av protonpumpehemmere og tilhørende forskjell i effekt på pH, tilsier at doseringen bør individualiseres. Dosetilpasning kan skje ved hjelp av effektmåling (pH eller kromogranin A) eller genotyping. Genotyping av CYP2C19 kan identifisere de pasientene som trenger noe lavere dosering (intermediære omsettere) og vesentlig lavere dose (langsomme omsettere) enn flertallet (raske omsettere). Langsomme omsettere trenger kanskje en tredel til en seksdel av standarddose avhengig av hvilket preparat som brukes, mens intermediære omsettere trenger noe redusert dose.