Histamin frisettes fra mastceller og basofile granulocytter ved akutt IgE-mediert inflammasjon. Histaminet aktiverer histaminreseptorer på nerver, kjertler, blodkar og glatt muskulatur. Dette gir vasodilatasjon, stimulering av nociseptive nerver og kontraksjon av glatt muskulatur. De kliniske konsekvensene er hovne slimhinner, trangere luftveier, mer luftveissekret, kløe i nese, øyne og hals, nysing og rennende øyne samt tåkesyn. I huden ser man rødme og kløende vabler. Histaminet spiller også en rolle i den allergiske senreaksjonen. Det stimulerer tilstrømming av andre betennelsesceller, f.eks. eosinofile granulocytter, og danning av andre inflammatoriske substanser, som leukotriener og interleukiner. Videre er histaminet sentralt i produksjonen av magesyre via interaksjon med H2-reseptorer. Dessuten spiller det en rolle i sentralnervesystemet, via H3-reseptorer.
Så langt er fire histaminreseptorer identifisert (1), men i dag er det kun H1-reseptorantagonister som brukes i antiallergisk behandling. Til daglig omtales de som antihistaminer, og det er vanlig å skille mellom første- og annengenerasjonsantihistaminer. Skillet går dels på når medikamentene ble introdusert, dels på farmakologiske egenskaper. I en del av litteraturen er også tredjegenerasjonsantihistaminer omtalt. Utgangspunktet for disse var en erkjennelse av at det er aktive metabolitter av annengenerasjonsantihistaminene som hovedsakelig ligger til grunn for den kliniske effekten. Som følge av dette ble de aktive metabolittene renfremstilt og er nå i salg.
Farmakologiske egenskaper
Antihistaminer virker primært ved at de binder seg til H1-reseptorer og blokkerer disse for histamin som er frisatt som ledd i den allergiske reaksjonen. De finnes som tabletter, nesespray, mikstur, sirup og øyedråper (tab 1). Konsentrasjonen av antihistaminer og deres aktive metabolitter varierer med absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminasjon. Alle disse variablene kjennetegnes av at det forekommer individuelle forskjeller. Førstegenerasjonsantihistaminer er ikke spesielt reseptorselektive. De binder seg også til og blokkerer muskarinreseptorer, serotoninreseptorer og alfaadrenerge reseptorer. De er lipofile og krysser dermed blod-hjerne-barrieren.
|
Tabell 1 Antihistaminer til bruk ved allergiske sykdommer
|
|
|
Generisk navn
|
Preparatnavn
|
|
Antihistaminer til systemisk bruk
|
Førstegenerasjonsantihistaminer
|
Dekskloriramin
|
Phenamin
|
|
Polaramin
|
|
Prometazin
|
Phenargan
|
|
Annengenerasjons-antihistaminer
|
Cetirizin
|
Cetirizin
|
|
Reactine
|
|
Zytec
|
|
Ebastin
|
Kestine
|
|
Fexofenadin
|
Telfast
|
|
Loratadin
|
Clarityn
|
|
Loratadin
|
|
Versal
|
|
Tredjegenerasjons-antihistaminer
|
Levoceterizin
|
Xycal
|
|
Desloratadin
|
Aerius
|
|
|
|
|
|
|
Antihistaminer til lokalt bruk
|
|
|
Bruksområde
|
|
Levokabastin
|
Livostin
|
Nesespray/øyedråper
|
|
Azelastin
|
Lastin
|
Øyedråper
|
|
Azelvin
|
Nesespray
|
|
Emedastin
|
Emadine
|
Øyedråper
|
Annengenerasjonsantihistaminene har en høyere spesifikk affinitet til perifere H1-reseptorer enn førstegenerasjonspreparatene (2). De er lipofobe, og molekylene er større. De reagerer med en P-glykoproteinpumpe på overflaten av endotelcellene som utgjør blod-hjerne-barrieren. Disse forholdene bidrar til at de i mindre grad enn førstegenerasjonspreparatene passerer denne barrieren. Den antiinflammatoriske effekten består i at de kan nedregulere adhesjonsmolekyler og dermed begrense kjemotaksen av betennelsesceller (3).
Annengenerasjonsantihistaminene hemmer også aktivering av betennelsesceller samt danning og frigjøring av betennelsesfremkallende substanser gjennom interaksjon med epitelceller, endotelceller, makrofager, eosinofile celler og T-lymfocytter (4). Disse egenskapene ser ut til å være uavhengige av den H1-reseptorblokkerende aktiviteten. Endret ionetransport over cellemembranen er én mulig virkningsmekanisme. Den kliniske betydningen av disse antiinflammatoriske egenskapene diskuteres (5). Tredjegenerasjonsantihistaminene har en høyere affinitet og binder seg lenger til H1-reseptorene enn modersubstansene. De hindrer histaminindusert kalsiuminnstrømming i celler og demper inflammasjon mer effektivt (6). Den kliniske betydningen av forskjellene på annen- og tredjegenerasjonsantihistaminene er omdiskutert (7).
Kliniske effekter
Generelt har antihistaminer en raskt innsettende effekt. Hos de fleste er det symptomlindring innen 1 – 2 timer. Effekten av en enkelt dose varer mellom 12 og 24 timer.
Allergisk rhinitt
I ARIA-dokumentet (Management of allergic rhinitis and its impact on asthma) anbefales antihistaminer som førstevalg ved raskt forbigående og moderate plager og som supplement til lokale steroider når plagene blir mer alvorlige og langvarige (fig 1) (8). De motvirker effektivt kløe, renning og nysing, men har mindre effekt på nesetetthet (9). Videre forbedrer de læringspotensialet hos barn med allergisk rhinitt som på grunn av tilstanden kan ha redusert kognitiv kapasitet (10).
Skjema for behandling av allergisk rinokonjunktivitt etter anbefalinger i ARIA-dokumentet. Antihistaminer anbefales som første alternativ ved kortvarige og lette plager, kombinert med tiltak for å begrense allergeneksponering. Ved plagsom nesetetthet kan de også kombineres med slimhinneavsvellende nesespray/-dråper. Ved lette langvarige plager, eventuelt moderate til alvorlige, kortvarige og langvarige plager, kan de kombineres med lokale steroider og natriumkromglykat. Antihistaminer kan med fordel også brukes i forbindelse med hyposensibilisering
Annen- eller tredjegenerasjonspreparatene bør foretrekkes på grunn av at de har få bivirkninger. Lokale og systemiske antihistaminer er like effektive mot nesesymptomene. Effekten av førstnevnte inntrer imidlertid noe raskere, men varer til gjengjeld noe kortere.
Allergisk konjunktivitt
Ved isolerte øyeplager er det grunn til å foretrekke lokale antihistaminer. De har ofte en raskere innsettende, bedre symptomlindrende og mer varig effekt enn systemiske (3). Det er en fordel å behandle et lokalt problem med lokaltvirkende midler. Ved omfattende plager kan lokale og systemiske antihistaminer med fordel kombineres. De kan også gis i kombinasjon med lokale mastcellestabiliserende substanser, ikke-steroide antiinflammatoriske midler og kortikosteroider.
Urticaria
Antihistaminer er sentralt i behandlingen av urticaria (1). Annen- og tredjegenerasjonspreparatene bør foretrekkes på grunn av utmerket klinisk effekt og gunstig bivirkningsprofil. Ved søvnforstyrrende kløe kan man bruke førstegenerasjonsantihistaminer for å utnytte deres sederende effekt.
Astma
Det er holdepunkter for å hevde at annengenerasjonsantihistaminene har en fordelaktig effekt på lungefunksjonen ved lett til moderat allergisk astma (11). Det kan virke som det trengs noe høyere doser enn det som er anbefalt ved allergisk rhinitt for å oppnå denne effekten. Det kan se ut som man oppnår en spesielt gunstig effekt på astmasymptomene ved å kombinere annengenerasjonsantihistaminer med leukotrienantagonister (11). Ellers er det grunn til å understreke at antihistaminer ikke hører med blant de medikamentene som primært anbefales i behandlingen av astma.
Forkjølelse
En del leger anbefaler antihistaminer ved forkjølelse, dels for å redusere plagene, dels for å forkorte sykdomsforløpet. En gjennomgang av tilgjengelig litteratur og dokumentasjon viser imidlertid at antihistaminer verken gir redusert nesetetthet, neserenning eller nysing eller har innvirkning på pasientens egen opplevelse av sykdomsforløpet (12).
Bivirkninger
Førstegenerasjonsantihistaminer påvirker histaminreseptorer i hjernen og har antikolinerge, antialfaadrenerge og atropinliknende effekter. Disse kan gi opphav til tretthet, spesielt hos barn. Negative kognitive og læringsmessige konsekvenser av dette er vel dokumentert (10). I denne sammenheng er det viktig å erkjenne at allergisk rhinitt i seg selv kan gi tretthet, med de negative konsekvensene som følger av det (13). Nesetetthet ser ut til å være den viktigste søvnforstyrrende faktoren. Allergiske mediatorsubstanser ser også ut til å spille en rolle for å utløse søvnighet (13). Videre er negativ psykomotorisk påvirkning hos eldre beskrevet. Dette gjør at medikamentene skal brukes med varsomhet. Det gjelder spesielt hos eldre, der problemet med polyfarmasi og uheldige legemiddelinteraksjoner er aktuelt (2). I forhold til kjøreferdigheter kommer førstegenerasjonspreparatene negativt ut i betydelig grad (14).
Annengenerasjonsantihistaminer kan også hos enkelte gi en viss tretthet, men generelt er dette et mindre problem enn med førstegenerasjonspreparatene (15). En liten andel av brukerne kan også oppleve at den kognitive funksjonsevnen påvirkes negativt. Annengenerasjonspreparater kan også ha en negativ effekt på kjøreferdigheten (14).
Det virker ikke som om tredjegenerasjonsantihistaminer påvirker våkenhet og konsentrasjonsevne i forbindelse med bilkjøring og håndtering av maskiner. Det ser heller ikke ut til at de svekker den kognitive funksjonsevnen (14).
Ved svangerskap har det lenge vært tradisjon for å velge et førstegenerasjonsantihistamin. Det er imidlertid lite vitenskapelig belegg for å mene at disse er mer fordelaktig med tanke på fosteret enn annengenerasjonspreparatene (16).
