Omtrent en firedel av alle nye tilfeller med prostatakreft i Norge ble tidligere diagnostisert med metastatisk sykdom (1). Tilsvarende andel i dag er rundt 10 – 15 % (Kreftregisteret, upubliserte data), samtidig som totaltallet av nyoppdaget prostatakreft har økt kraftig (2). Videre vil det hos omtrent 20 – 40 % av pasientene med lokalisert prostatakreft være en progrediering etter kurativt rettet behandling (3), men kun 10 % vil dø av sin sykdom i løpet av fem år etter kurativt rettet strålebehandling (pN0) (4). Standard behandling for pasienter med metastatisk sykdom er androgen deprivasjon, enten kirurgisk i form av bilateral orkiektomi eller, mer utbredt i dag, medikamentelt med LHRH-analoger (Zoladex depot, AstraZeneca; Procren depot, Abbott; Enanton, Orion; Suprefact depot, Aventis Pharma; Eligard, Astellas). For pasienter med lokalavansert sykdom kan antiandrogen monoterapi (Casodex, AstraZeneca 150 mg eller Eulexin, Schering-Plough 250 mg x 3) være et alternativ, med oppstart av kastrasjonsbehandling ved sykdomsprogresjon (4, 5). Når prostatakreft debuterer som truende tverrsnittssyndrom, er orkiektomi førstevalg, da denne behandlingen gir raskest fall av serum-testostosteron til kastrasjonsnivå. Ved androgen deprivasjon tilstrebes serumnivå av testosteron < 2,8 nmol/l (0,81 ng/ml) (6). Nye resultater viser ulik kastrasjonseffekt av forskjellige LHRH-analoger (7). Serum-testosteronspeil bør derfor kontrolleres tre måneder etter oppstart av androgen deprivasjon samt ved tegn til sykdomsprogresjon. Tilnærmet 80 % av pasientene har effekt av androgen deprivasjon initialt, og for pasienter med fjernspredning varer denne effekten erfaringsmessig median 2 – 3 år. Imidlertid tilkommer før eller senere sykdomsprogresjon enten biokjemisk (stigende prostataspesifikt antigen i serum, PSA), som objektivt påvisbar tumorprogresjon og/eller med symptomgivende manifestasjoner. Tilstanden defineres da som hormonresistent prostatakreft. Androgenfølsomme kreftceller er oftest fortsatt til stede og pasientene anbefales å fortsette androgen deprivasjon (8). Median overlevelse hos pasienter med hormonresistent prostatakreft og symptomgivende fjernmetastaser er 8 – 12 måneder (9, 10).
Sekundær hormonbehandling
Ved utvikling av hormonresistent prostatakreft bør orale antiandrogener seponeres hos pasienter som får disse medikamentene i kombinasjon med kastrasjonsbehandling. Dette kan gi reduksjon av serum-PSA med varighet fra noen uker til flere måneder. Denne paradokse effekten ved seponering av antiandrogener skyldes muterte androgenreseptorer som fører til tumorvekst ved bruk av antiandrogener (11). Mange pasienter med hormonresistent prostatakreft kan fortsatt ha effekt av ulike typer hormonbehandling, og skifte av tumors hormonelle miljø kan være gunstig. Prednisolon var lenge standard behandling for norske pasienter og gir reduksjon av serum-PSA og bedring av pasientens velbefinnende hos ca. 20 % (12). Østrogenbehandling i moderate doser har vært benyttet hos enkelte med reduksjon av serum-PSA som følge. Imidlertid er tromboemboliske og kardiovaskulære hendelser et problem (13), riktignok mindre ved parenteral bruk av østrogener (polyestradiolfosfat).
Kirurgi
Truende tverrsnittssyndrom er en øyeblikkelig hjelp-tilstand som krever rask diagnose og behandling. Akutt innsettende, sterke og utstrålende smerter, sensibilitetsutfall, akutt innsettende urinretensjon og/eller redusert muskelkraft i ekstremitetene (viktigste prognostiske parameter) gir mistanke om tilstanden (14). Høydose steroider minsker ødem rundt tumor og bør startes tidlig ved klinisk mistanke. Fraksjonert strålebehandling bør gis tidlig for å oppnå økt mobilitet, daglig funksjon og sfinkterkontroll (15). Optimalt bør pasienten vurderes av nevrokirurg/ortoped forut for strålebehandling. Nylig publiserte resultater fra en randomisert multisenterstudie viser bedret gangfunksjon hos ulike kreftpasienter med truende tverrsnittssyndrom når nevrokirurgisk dekompresjon gjøres forut for strålebehandling (16). Metastaser til vektbærende deler av skjelettet som medfører frakturfare, bør vurderes med henblikk på stabiliserende ortopediske inngrep. Slike operasjoner suppleres med ekstern strålebehandling.
Anslagsvis 10 – 20 % av pasienter med hormonresistent prostatakreft får plager pga. lokal vekst av prostatakreften (17, 18). Ved obstruksjon av vannlating kan en transuretral reseksjon av prostata være aktuelt (19). Disse pasientene bør henvises videre til onkolog for strålebehandling. Hydronefrose er viktig å oppdage og behandle med avlastning av urinveiene. Perkutan nefrostomi gjøres initialt, eventuelt med påfølgende innleggelse av JJ-stent. Pasienten må vurderes av urolog, og anleggelsen av nefrostomi vil da ses i sammenheng med blant annet pasientens prognose, kreatininnivå og nyrenes funksjon. Å anlegge urostomi (Bricker-avledning) kan for enkelte pasienter være aktuelt. Pasienter med innvekst i rectum kan ha behov for kolostomi.
Større mengder blod i urinen, til dels med koagelretensjon, kan initialt behandles med transuretral fjerning av koagler fra blæren og eventuell reseksjon av blødende kreftvev (19). Sistnevnte må nøye vurderes i forhold til risiko for urininkontinens. Ved gjentatte blødninger anbefales strålebehandling.
Strålebehandling
Det hyppigste symptomet ved hormonresistent prostatakreft er smertefulle skjelettmetastaser. Hensikten med strålebehandling er først og fremst symptomkontroll med smertelindring for å øke mobilitet, stabilitet og bedring av pasientens funksjon. Avhengig av responskriterier og utvalg av pasienter har opptil 40 – 80 % av menn med skjelettmetastaser fra prostatakreft god nytte av strålebehandling (20, 21). Den vanligste behandlingen er enten engangsfraksjon på 8 Gy eller ti dagers behandling med 3 Gy daglig (22). Det siste alternativet er å anbefale for en mer langsiktig effekt og særlig ved truende tverrsnittssyndrom og smertefull nerverotkompresjon. Pasienter med få skjelettmetastaser (< 5) kan vurderes for strålebehandling med målsøkende isotoper. Mest brukt i Norge er Strontium 89 (Metastron) (23).
Ved klinisk tegn på lokal vekst av prostatakreften (obstruktivt vannlatingsbesvær, hematuri, treg avføring, smerte, lymfødem m.m.) bør det gis strålebehandling mot prostata/bekkenområdet, som oftest 2 Gy daglig over 25 behandlingsdager (17). Engangs strålebehandling på 10 Gy har god klinisk effekt hos pasienter med makroskopisk hematuri.
Kjemoterapi
Frem til 1990-årene ble kjemoterapi ansett som ineffektivt (responsrater < 10 %) og for toksisk hos pasienter med hormonresistent prostatakreft (24). Dette synet forandret seg i 1996, da Tannock og medarbeidere presenterte resultater fra en randomisert fase 3-studie med mitoksantron hver tredje uke kombinert med prednison versus prednison alene hos 161 pasienter med hormonresistent prostatakreft (25). Pasienter som fikk mitoksantron, hadde mindre smerter og bedre livskvalitet enn kontrollgruppen som kun fikk prednison (29 % versus 12 %, p = 0,01). Studien viste ingen overlevelsesgevinst, men mitoksantron ble likevel godkjent i USA som standard behandling av disse pasientene. I Norge derimot er dette legemidlet aldri offisielt etablert som standard behandling ved hormonresistent prostatakreft.
I de senere årene har det vært en intens utprøvning av andre cytostatika, spesielt taxaner. Taxanene hemmer mikrotubuli og dermed mitosen. De ble utviklet i 1990-årene, først med ekstrakt fra barken til den relativt sjeldne barlindarten Taxus brevifolia (paklitaxel (Taxol, Bristol-Myers Squibb; Paclitaxel Mayne, Mayne)). Senere har man klart å fremstille medikamentet semisyntetisk fra nålene til Taxus baccata (docetaxel (Taxotere, Aventis Pharma)). Tidlige studier viste at docetaxel kan redusere serum-PSA og tumorvolum. Basert på dette ble det initiert to store randomiserte fase 3-studier (TAX 327 og SWOG 99-16). Resultatene ble publisert i 2004 og viste en overlevelsesgevinst for pasienter med hormonresistent prostatakreft som fikk docetaxel hver tredje uke, henholdsvis en økning av median overlevelse på 2,5 og to måneder (26, 27). Videre resulterte behandling med docetaxel i TAX 327-studien til økt tid til sykdomsprogresjon, hyppigere reduksjon av serum-PSA, mer smertereduksjon og økt livskvalitet. Imidlertid er listen over bivirkninger lang. I tillegg til hematologiske bivirkninger, spesielt neutropeni når preparatet ble gitt hver tredje uke, ble det rapportert tretthet, diaré, sensorisk nevropati, negleforandringer og økt tåreflod m.m. I SWOG 99-16-studien førte kombinasjonen med estramustin til økt risiko for uttalt kvalme og kardiovaskulære hendelser, som et uttrykk for østrogeneffekten av estramustin. Denne kombinasjonen er derfor ikke å anbefale.
I en norsk randomisert multisenterstudie hos pasienter med hormonresistent prostatakreft er docetaxel + prednisolon sammenliknet med prednisolon alene. Dette var inntil nylig standard behandling hos norske pasienter. Preliminære resultater fra denne studien (Taxotere In Prostate Cancer, TIPC) viser en betydelig større overlevelsesgevinst ved bruk av docetaxel enn i TAX 327 og SWOG 99-16. Forskjell i median overlevelse var 13 måneder (abstrakt på ASCO prostate cancer symposium, San Fransisco februar 2006). Noen pasienter er i utgangspunktet resistent for docetaxel, og de som initialt responderer, vil før eller senere oppleve sykdomsprogresjon. Det forskes på nye alternativer innen kjemoterapi, og lovende substanser er bl.a. satraplatin (platinumderivat, oralt) og epotiloner (hemmer mikrotubuli) (28).
Bisfosfonater
Bisfosfonater hemmer osteoklastene og dermed beinresorpsjonen. Zoledronsyre (Zometa, Novartis), et annengenerasjons bisfosfonat, har dokumentert effekt på smertereduksjon og skjelettrelaterte hendelser ved hormonresistent prostatakreft (29). Behandlingen gis intravenøst hver 4. uke og kombineres med tilskudd av kalsium og vitamin D. Man bør være oppmerksom på muligheten for allergiske reaksjoner, feber, hudutslett og blodtrykksfall ved førstegangs injeksjon. Nyrefunksjonen må nøye monitoreres. Det er beskrevet osteonekrose i kjeven etter bruk av zoledronsyre hos pasienter med dårlig tannstatus, og man anbefaler at pasientene får vurdert sin tannstatus forut for behandling (30). En del norske sentre deltar i utprøvningen av et oralt bisfosfonat, risedronat (Optinate, Aventis Pharma) i kombinasjon med docetaxel hos pasienter med hormonresistent prostatakreft (NePro-studien).
Nye behandlingsprinsipper
Flere lovende substanser med ulike angrepspunkt og virkningsmekanismer er under utprøvning (31, 32). Vi skal her nevne noen eksempler. Bevacizumab (Avastin, Roche) er et monoklonalt antistoff som binder seg til vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og har i Norge indikasjon for førstelinje kombinasjonsbehandling av metastatisk kolorektalkreft. Substansen virker lovende også ved hormonresistent prostatakreft, og vi venter på resultater fra kliniske randomiserte studier (CALGB 9040). Imatinib (Glivec, Novartis), mest kjent fra behandling av pasienter med leukemi, hemmer blant annet platederivert vekstfaktor (PDGF)-reseptor. Basert på lovende resultater fra dyreforsøk testes imatinib nå klinisk hos pasienter med hormonresistent prostatakreft. Endotelin-1 (ET-1) skilles ut i ejakulatet, men for enkelte pasienter med hormonresistent prostatakreft er det påvist forhøyede verdier av endotelin-1 i blod. Videre har osteoblaster et høyt nivå av endotelinreseptor-A (ET-A), og binding av endotelin-1 synes å være av betydning for den kreftinduserte osteoblastreaksjonen. Flere sentre i Norge har deltatt i klinisk utprøvning av en endotelinreseptor-A-antagonist (ZD4054, EPOC-studien), og resultatene fra denne ventes ved utgangen av 2006. Bcl-2 er et onkogen og koder for et protein som hemmer apoptose. Overekspresjon er påvist ved hormonresistent prostatakreft, og et «antisense» nukleotid til bcl-2 (oblimersen) har i kombinasjon med docetaxel vist reduksjon av serum-PSA hos 14 av 27 pasienter (31).
Terapeutiske tumorvaksiner induserer T-celle- og B-cellerespons mot spesifikke tumorantigener. Et eksempel er APC8015; autologe antigenpresenterende celler med protein fra prostatasure fosfataser. Denne tumorvaksinen har resultert i økt tid til sykdomsprogresjon hos asymptomatiske pasienter med hormonresistent prostatakreft, spesielt hvis Gleasons skår ≤ 7 (32). Et norsk vaksineforsøk med dendrittiske celler med mRNA fra tre allogene prostatakreftcellelinjer har i klinisk utprøvning resultert i spesifikk immunrespons og reduksjon av serum-PSA hos 13 av 19 pasienter (33).
Kostintervensjon
Kalsitriol, den mest aktive metabolitten til vitamin D, har i høye doser vist reduksjon av serum-PSA hos pasienter med hormonresistent prostatakreft. Preliminære resultater fra en randomisert studie (docetaxel og kalsitriol versus docetaxel og placebo) (ASCENT) (34) viser imidlertid ingen statistisk signifikant forskjell i reduksjon av serum-PSA i gruppen som fikk kalsitriol sammenliknet med placebogruppen (ASCO-møte 2005, abstrakt 4516). Et problem med studier av sammenhenger mellom kostfaktorer og tumorutvikling er usikkerhet om biotilgjengelighet av de enkelte kostfaktorer. Dette nye fagfeltet, som bl.a. omhandler genenes betydning for biotilgjengelighet av kostfaktorer, kalles nutriomikk (nutriomics). Forskning relatert til kosttilskudd er viktig, ikke minst for å imøtekomme pasientens eget behov for aktiv intervensjon. Utenlandske spørreundersøkelser blant pasienter med prostatakreft viser at ca. 1/3 bruker ulike former for alternativ medisin, deriblant kosttilskudd (35). Klinisk betydning av dette er i store trekk ukjent.
Diskusjon og oppsummering
I henhold til internasjonal standard bør pasienter med stigende PSA under kastrasjonsbehandling henvises tidlig til spesialist for vurdering. Pasienten bør utredes for å påvise om stigende PSA skyldes lokal vekst av prostatakreften og/eller fjernmetastaser. Et hovedproblem med håndteringen av pasienter med hormonresistent prostatakreft i norsk helsevesen er mangelen på et nasjonalt handlingsprogram. Dette er nå under utarbeiding som et samarbeid mellom blant annet myndighetene og Norsk Urologisk Cancer Gruppe. I henhold til enkeltanbefalinger fra Norsk Urologisk Cancer Gruppe er docetaxel gitt i tre ukers intervaller ny standardbehandling for norske pasienter med hormonresistent prostatakreft yngre enn 80 år (36). For eldre pasienter med hormonresistent prostatakreft (> 80 år) anbefales ukentlig dosering av docetaxel. Docetaxel gis av onkolog og behandlingen monitoreres nøye. Videre anbefaler gruppen bruk av bisfosfonat (zoledronsyre) som et ledd i smertebehandlingen ved hormonresistent prostatakreft og for å forebygge skjelettkomplikasjoner.
Det er mange faktorer som bestemmer hvilken behandling som til enhver tid er den optimale for den enkelte pasient med hormonresistent prostatakreft. Grovt sett kan de inndeles i «vertsfaktorer», spesielt pasientens allmenntilstand, alder og hans egne ønsker, og «tumorfaktorer» som lokalisasjon av tumorvev, Gleasons skår, veksthastighet/PSA-doblingstid m.m. Det er alltid en avveining mellom forventet effekt, mulige bivirkninger og pasientens ønsker som til sist avgjør hvilket alternativ og rekkefølgen av behandlingsalternativene som velges hos den enkelte pasient med hormonresistent prostatakreft. En god vurdering forutsetter en tidkrevende samtale hos spesialist. Det er viktig at flere pasienter inkluderes i studier, tilsvarende som for pasienter med avansert brystkreft, og at disse studiene følges opp med tilstrekkelige ressurser fra helsetjenestens side. Det er et tankekors at det tverrfaglige samarbeidet for pasienter med hormonresistent prostatakreft, satt litt på spissen, kan sammenliknes med slik det var for brystkreftpasienter for 20 år siden. Sett i forhold til internasjonal klinisk standard og praksis for andre pasientgrupper i Norge, er det et uttalt behov for et nærmere samarbeid mellom urologer og onkologer, for eksempel med urologisk-onkologiske poliklinikker, for å sikre pasienter med hormonresistent prostatakreft optimal behandling.
