Det norske bidraget til en ny artikkel i New England Journal of Medicine startet med en klinisk observasjon.

Teresia Wangensteen og Dag Undlien. Foto Lars Retterstøl

Barnelege Anne Grethe Myhre ved Rikshospitalet hadde to pasienter der hun mistenkte arvelig fedme pga. alvorlig overvekt i første levehalvår og beslektede foreldre. Hun kontaktet Avdeling for medisinsk genetikk ved Ullevål universitetssykehus. Den genetiske utredningen viste at det hos begge pasientene var mutasjoner i genet som koder for leptinreseptor. Leptinreseptor er helt avgjørende for normal appetittregulering. Genet for leptinreseptor sitter på den korte armen av kromosom 1 (1). Det var tidligere bare publisert én artikkel om en familie med arvelig fedme pga. mutasjon i dette genet.

– Siden de to mutasjonene vi fant ikke var beskrevet tidligere, kunne vi ikke være sikre på om dette var normalvarianter i DNA eller sykdomsgivende mutasjoner. Dette fikk vi anledning til å studere nærmere i samarbeid med et senter i Cambridge, et av verdens ledende for forskning på arvelig fedme, sier stipendiat Teresia Wangensteen ved Avdeling for medisinsk genetikk, Ullevål universitetssykehus.

– I Cambridge hadde man identifisert seks pasienter med andre leptinreseptormutasjoner. De norske pasientene var spesielt interessante siden begge hadde en punktmutasjon, noe som fører til utskiftning av kun én aminosyre i proteinet. Jeg arbeidet noen måneder i Cambridge og deltok i de funksjonelle studiene, som viste at de nyoppdagede mutasjonene gjorde at man fikk defekte reseptorer som ikke ga normal intracellulær signalering ved stimulering med leptin. Det kliniske bildet slike mutasjoner gir, blir beskrevet i detalj i artikkelen, og er i første rekke kjennetegnet av en uttalt hyperfagi (2).

Dette er et godt eksempel på translasjonsforskning, med pasient og sykehistorie som utgangspunkt for avanserte molekylærbiologiske studier. Økt kunnskap om hvordan appetitten reguleres vil på sikt kunne føre til bedre behandling også av vanligere former for overvekt, sier Wangensteen.

Artikkelen blir publisert 18.1. 2007 i New England Journal of Medicine (www.nejm.org), som er verdens høyest rangerte medisinske tidsskrift

LEPR er forkortelse for genet som koder for leptinreseptor. Reseptoren utrykkes i hypothalamus i hjernen og er helt avgjørende for normal regulering av sult-og-metthets-følelse. Leptinreseptor stimuleres av leptin, som produseres i kroppens fettvev. Normalt skal økende mengde fettvev gi økt produksjon av leptin, som i neste omgang skal gi redusert appetitt via reaksjoner utløst av leptinreseptor og slik bidra til lavere energiinntak.