Mutasjoner i POLG-genet kan gi opphav til en rekke kliniske symptomer. En norsk forskergruppe står sentralt i dette kartleggingsarbeidet.

Laurence Bindoff. Foto Tidsskriftet

Mitokondriesvikt grunnet defekt i respirasjonskjeden gir alvorlige sykdommer som rammer både barn og voksne. Arvelig mitokondriesykdom kan skyldes mutasjoner i mitokondrie-DNA (mt-DNA) eller mutasjoner i cellekjerne-DNA. Mutasjoner i kjerne-DNA, slik som polymerase gamma (POLG), fører til defekter i mt-DNA og dermed respirasjonskjedesvikt.

Forskere i Bergen har funnet mutasjoner i polymerase gamma hos flere pasienter. Pasientene utvikler en alvorlig epilepsi og/eller ataksi (recessivt arvelig). En av de første beskrivelsene av syndromet kom i 2005 og var basert på et samarbeid mellom norske og italienske forskere (1).

Nå har forskerne publisert en ny studie med 26 pasienter med mutasjoner i polymerase gamma, hvorav 25 er norske og én italiensk (2). Studien omfattet to POLG-mutasjoner, 1399G>A og 2243G>C. Disse forårsaker et klinisk spektrum som omfatter aggressiv epilepsi med høy risiko for status epilepticus, ataksi og Alpers’ syndrom.

– Vi kunne for første gang vise at det var forskjell mellom POLG-genotypene. Pasienter som var homozygote for enten 1399G>A og 2243G>C, gjorde det bedre enn dem som hadde én av hver, såkalte blandede heterozygoter. Dette tyder på en dominant negativ effekt, sier professor Laurence Bindoff ved Institutt for klinisk medisin, Seksjon for nevrologi, Universitetet i Bergen.

– POLG-mutasjoner forekommer hyppig. I Norge er ca. en av 50 personer bærere av en av disse to mutasjonene (1). Det ser ut til at noen heterozygoter kan manifestere problemer med epilepsi, parkinsonisme og nevropati i godt voksen alder. Behandling med natriumvalproat er kontraindisert ved POLG-mutasjoner, ettersom slik behandling induserer leversvikt og død. Forskning på dyremodeller har også vist at POLG-mutasjoner kan ha en rolle i aldringsprosessen, sier Bindoff.

Sykdommer i mitokondriene er hovedinteressen til en liten forskergruppe i Bergen.

Laurence Bindoff (f. 1951) er professor ved Universitetet i Bergen og overlege ved Haukeland Universitetssjukehus. Hans hovedinteresse er klinisk og basal forskning på mitokondriesykdom, særlig sykdomsmekanismer, et felt som han har arbeidet med siden 1987.

Bindoff flyttet fra Newcastle til Bergen i 1997, der han leder en forskergruppe med én tekniker og to assistentleger/stipendiater. En av dem, Charalampos Tzoulis, er førsteforfatter på artikkelen i Brain. Også flere klinikere er involvert i arbeidet, bl.a. Bernt Engelsen, Wenche Telstad og Jan Aasly. Bergens-forskerne samarbeider med forskergrupper i Milano og Newcastle.

Mitokondrium: Mitokondrier er runde eller avlange korn i cytoplasma, de finnes i alle celler og er kroppens «energiverk» – nedarves maternelt. Det finnes DNA i mitokondrier (mt-DNA). Noen sykdommer, bl.a. noen nevromuskulære og en form for MODY (maturity-onset diabetes of the young) skyldes mutasjon i mitokondrie-DNA.

Respirasjonskjeden: En kjede av enzymkomplekser i mitokondrienes indre membran som sørger for transporten av elektroner fra nikotinamidadenindinukleotid (NAD) til oksygen. Ved elektrontransporten bygges det opp en protongradient over den indre membran som utnyttes til syntese av adenosintrifosfat (ATP). Denne prosessen kalles oksidativ fosforylering.

Polymerase-γ (POLG): Et enzym som er lokalisert i mitokondriene og som er viktig for replikasjon av mitokondrie-DNA. Genet for POLG er lokalisert i cellekjernen, og mutasjoner er forbundet med et vidt spektrum av tilstander, bl.a. Alpers’ sykdom.

Alpers’ sykdom: Progredierende nevrodegenerativ lidelse oppkalt etter den amerikanske nevrologen Bernard Jacob Alpers (1900 – 81). Sykdommen er autosomalt recessiv og karakterisert ved alvorlig hepatocerebral degenerasjon. I 2004 ble det vist at mutasjoner i POLG-genet kan forårsake sykdommen.