Inntil for bare få år siden trodde vi at hjernen hos voksne manglet evne til å forandre seg og at reparasjon av hjerneskader derfor ikke kunne finne sted. Denne oppfatningen påvirket også klinisk praksis, slik at begrepet «nevrorehabilitering» ble lavt prioritert og møtt med pessimistiske holdninger. Gjennom de siste tiårene har vi oppdaget at også hjernen har regenerative evner. Artikkelen vil belyse hvordan ny basalfagkunnskap om hjernens plastisitet kan ha stor betydning for vår holdning til slagrehabilitering.
Slag
Hjerneinfarkt er den klart hyppigste årsaken til slag, og jeg vil derfor ta utgangspunkt i infarkter. Men på lengre sikt vil reparasjonsmekanismene sannsynligvis være de samme etter intracerebrale blødninger. Et infarktområde er kjennetegnet av et sentralt område der utilstrekkelig blodforsyning fører til celledød og nekrose, mens sonen rundt (penumbra) er kjennetegnet av redusert blodforsyning og ødem. I store deler av denne sonen kan hjernecellene gradvis gjenvinne normal funksjon hvis blodforsyningen kommer i gang igjen og ødemet går tilbake. Det vil derfor hos mange pasienter komme en markert bedring av funksjonen i de første dagene og ukene etter et slag, uavhengig av andre reparasjonsmekanismer. Men i tillegg til dette kan det skje en gradvis fremgang over lang tid, basert på hjernens egen plastisitet (ramme 1). Slagets alvorlighetsgrad har også stor betydning. Etter mindre slag kommer pasientene seg raskere. Likevel har minst halvparten av slagpasientene motoriske sekveler etter endt rehabilitering (1 ).
Ramme 1
Sentrale begreper
Plastisitet – evnen til å kunne formes, forandre seg
Synaptisk plastisitet – nydanning av synapser, tilbaketrekking av synapser, endring av synapsenes funksjon
Kortikal reorganisering – endring i funksjonen til gitte områder i cortex
Nevrogenese – nydanning av nerveceller
Aksonal regenerasjon – gjenvekst av et akson etter skade
De tilgjengelige data tyder på at mer intensiv motorisk rehabilitering har vesentlig gunstigere effekt hos slagpasienter enn en mindre intensiv tilnærming (2 ). Dette er helt i tråd med funnene fra dyrestudier. Når mus med fokale iskemiske hjerneskader får daglige treningsopphold i stimulerende omgivelse i minst fire uker, bedres motorisk funksjon betydelig mer enn hos kontrolldyr (3 ). Men hvilke mekanismer er ansvarlige for denne treningseffekten?
Nevronal plastisitet gir grunnlaget for læring og hukommelse. Vi har grunn til å tro at de mekanismene som over tid er ansvarlig for effekten av aktiv rehabilitering hos slagpasienter, stort sett er de samme som er virksomme ved andre typer læring og trening. Jeg vil derfor også referere til læringsforsøk som opprinnelig ikke har vært knyttet direkte til slag og slagrehabilitering. En del av disse læringsmekanismene er også omtalt i en tidligere oversiktsartikkel (4 ).
Synaptisk plastisitet
Tidligere læringseksperimenter knyttet til visuell oppfattelse har vist at funksjonsbedringen først kommer etter en lengre latensperiode, og at det går omtrent åtte timer før en treningssesjon gir utslag i prestasjonene. Dette viser at trening induserer plastiske forandringer i nervesystemet som trenger tid for å bli virksomme. Senere studier har vist at slike aktivitetsavhengige nevrale forandringer inkluderer både nydanning av synapser og andre modifikasjoner av synapsene som krever proteinsyntese, for eksempel langtidspotensering (5 , 6 ).
De aller fleste studier av synaptisk plastisitet ved læring og hukommelse har konsentrert seg om de forandringene som skjer i hippocampus. Men synaptisk plastisitet synes å være en mer generell egenskap som er involvert i alle former for trening og funksjonsforbedring. Ding og medarbeidere (7 ) har studert en rekke forskjellige komplekse motoriske oppgaver hos rotter. Prestasjonene blir markert bedre hos de dyrene som har fått kompleks motorisk trening, men ikke hos dem som bare har trent på enkle motoriske oppgaver. Funksjonsforbedringen synes å være korrelert til synaptisk plastisitet i thalamus.
Det er vist at et funksjonstap som skyldes en indusert kortikal skade, bedres igjen når nye synapser blir dannet i området rundt skaden (fig 1). Endret synapsefunksjon i form av langtidspotensering (LTP) eller langtidsinhibisjon (long term depression, LTD) kan også ha stor betydning. Mittmann og Eysel har studert tidlig funksjonell reorganisering ved aktiv synstrening hos rotter med skade i synscortex (8 ). Resultatene tyder på at ved kortikal skade vil økt langtidspotensering av subkortikal innputt «åpne et vindu» for å lette tidlig kortikal reorganisering. Det er kjent at det også dannes flere synapser i cortex på motsatt side av en unilateral lesjon. I rotter med en slik unilateral skade i motorisk bark øker kortikal plastisitet samtidig som motorisk funksjon bedres ved intensiv, akrobatisk trening, også hos voksne dyr. Det har vist seg at slik aktiv trening fører til strukturelle, plastiske endringer også i andre funksjonelt relevante barkområder i begge hemisfærer (9 ).
Tenkt eksempel på synaptisk plastisitet. a) viser koblingen mellom fem nevroner. b) viser hvordan koblingene er endret etter at celle e er blitt ødelagt, for eksempel etter slag. Koblingene til den ødelagte cellen er nå trukket tilbake. Celle d, som lå ved siden av e, har nå fått etablert flere synapser fra celle b. I tillegg har celle d nå også fått synapser fra celle a, som den tidligere ikke hadde kontakt med
Det synes klart at aktiv trening har positiv effekt etter kortikale skader. Disse effektene er ledsaget av synaptisk plastisitet og trolig også forårsaket av den. Men aktivitetsavhengige, synaptiske forandringer i sentralnervesystemet skjer ikke bare i neocortex. Slike forandringer er også sett for eksempel i thalamus og cerebellum.
Kortikal reorganisering
Aktivitetsavhengig reorganisering av motorisk cortex hos voksne er et velkjent eksempel på kortikal plastisitet. Daglig, intensiv trening på en spesiell bevegelsesoppgave gjennom flere uker fører både til økt hastighet og bedret presisjon ved utføring av den aktuelle oppgaven, og det er vist at den delen av motorisk cortex som er ansvarlig for nettopp denne oppgaven, øker i størrelse (10 ). Slik aktivitetsavhengig reorganisering av cortex er trolig viktig også for å tilegne seg og opprettholde en rekke andre ferdigheter – ikke bare de motoriske. Selv om de eksakte mekanismene for slik kortikal reorganisering fortsatt ikke er helt klarlagt, er det nå sterke holdepunkter for at nydanning av synapser er viktig (11 ). Funksjonell kortikal representasjon blir opprettholdt dynamisk både i friske og skadede hjerner, og det er vist at reorganisering kan skje i løpet av ganske kort tid, til og med minutter (12 ). Samtidig synes det klart at reorganisering av motorisk cortex etter et slag er en langvarig prosess som foregår i mange måneder (13 ).
Muligheten for kortikal reorganisering er særlig viktig for å kunne kompensere for ferdigheter som er gått tapt eller blitt svekket ved slag eller annen skade i sentralnervesystemet. Men slik plastisitet er en kompleks prosess som i stor grad er ferdighetsavhengig, ikke bare bruksavhengig. Forsøk der aper fikk små infarkter i håndens representasjonsområde i motorisk cortex, viste betydningen av fortsatt evne til bruk av hånden. En subtotal skade kan føre til ytterligere tap både av en funksjonelt aktiv cortex og av ferdigheter. Men hos de apene som hadde bevart ferdigheter i hånden, ble det i stedet en kortikal reorganisering der håndens representasjonsområde ekspanderte inn i naboområdene som tidligere styrte andre deler av armen (fig 2) (14 ). Disse resultatene viser at aktiv trening i rehabiliteringsøyemed kan fremme reorganisering av frisk cortex rundt et skadet område og at slik uskadet cortex kan ha vesentlig betydning for å gjenvinne motoriske funksjoner. En slik reorganisering kan enten skyldes aktivering av allerede eksisterende, men funksjonelt tause systemer i cortex rundt skadestedet eller en gradvis funksjonsendring i systemer som tidligere har hatt andre oppgaver (13 ).
Eksempel på kortikal reorganisering. a) Områdene i venstre hemisfæres motoriske cortex som styrer høyre hånd (rødt) og proksimale deler av høyre arm (gult) er vist. b) Håndens område er ødelagt av et hjerneinfarkt (svart). Infarktet ga opprinnelig betydelig parese i høyre hånd, men det har etter hvert skjedd en reorganisering i cortex, slik at deler av det området som tidligere styrte armen, nå styrer bevegelser i hånden. Sammen med denne reorganiseringen har det skjedd en betydelig bedring i håndens funksjon
Kortikal reorganisering er ikke begrenset til området rundt skaden. Allerede kort tid etter et slag skjer endringer både i funksjonelt relaterte kortikale områder ipsilateralt og i kontralateral cortex. Den bilaterale aktiveringen har sannsynligvis stor betydning for gjenopptreningen, og observasjoner fra funksjonell bildediagnostikk tyder på at pasienter som under intensiv trening får en sterk bilateral aktivering, er de som gjenvinner funksjonen best (2 ). Etter hvert som pasienten gjenvinner normal funksjon, avtar den bilaterale aktiveringen. Men de pasientene som får store sekveler og ikke gjenvinner god funksjon, vil ofte beholde bilateral aktivering (15 ).
Nevrogenese
Det har vært kjent i noen år at det finnes nevronale stamceller i hjernen, spesielt i den subventrikulære sonen, også hos mennesker. Opprinnelig trodde man at disse bare kunne gi opphav til glia, men det er nå helt klart at stamcellene også gir opphav til hjerneceller (16 , 17 ). Dyreeksperimenter har dessuten vist at nydannede hjerneceller ikke forsvinner igjen, men at også voksne har nevrogenese som gir varig tilførsel av hjerneceller (18 ).
Nevrogenese hos voksne er mest studert i hippocampus. Cellenydanningen foregår gjennom hele livet, men avtar med alderen. Hos dyr er det tydelig at nevrogenesen øker ved stimulering, og en femdobling av cellenydanningen er vist hos mus som lever et «aktivt liv» (19 ). Hvilken rolle denne nevrogenesen spiller, og om nevrogenesen har betydning for rehabilitering etter slag og andre hjerneskader, er fortsatt uklart. Men hos rotter som har fått indusert infarkter i arteria cerebri medias forsyningsområde, skjer det ikke bare celledeling i den subventrikulære sonen, men også migrasjon av celler inn i deler av det iskemisk skadede området (striatum), der nye, høyt differensierte nevroner kan påvises. Antallet av nye, blivende nevroner er imidlertid lavt sammenliknet med antallet celler som har gått tapt ved slaget (20 ). Likevel er det holdepunkter for at nye hjerneceller kan danne forbindelser som bidrar til å gjenopprette tapte funksjoner etter iskemisk skade.
Aksonal regenerasjon
Slag som rammer subkortikale strukturer, gir ofte skade av nervebaner. I sentralnervesystemet hos voksne skjer det normalt ingen gjenvekst av aksoner. Dette er i motsetning til det perifere nervesystemet, der aksoner vokser ut, selv om regenerasjonen initialt ikke alltid blir anatomisk og funksjonelt korrekt (21 ). Grunnen til den manglende regenerasjonen i sentralnervesystemet var lenge ukjent, men vi vet nå at flere faktorer hemmer veksten (4 ). Genetiske faktorer har betydning, og cytokiner som frigjøres ved lesjoner i sentralnervesystemet kan påvirke vekstgenene. Både hjerneinfarkter og andre skader i hjernevevet fører til gliose, og det er holdepunkter for at de arrdannende gliacellene skiller ut stoffer (kondroitinsulfatproteoglykaner) som blokkerer vekst av aksoner. Likeledes skiller oligodendrocytter og myelinskjeder ut veksthemmende faktorer i sentralnervesystemet. En av disse kalles nogo fordi den stopper aksonets vekst (22 ).
Mus med medfødt mangel på nogo viser rikelig med vekst av aksoner etter skade i sentralnervesystemet. Det pågår forsøk der man prøver å hemme nogo og andre veksthemmende faktorer, og der man prøver å tilføre vekstfremmende stoffer (4 ). I første omgang retter de seg særlig mot å bedre mulighetene for regenerasjon ved spinale tverrsnittslesjoner, men det er ikke usannsynlig at slike metoder i fremtiden også kan bidra til bedret aksonal regenerasjon etter slag som rammer hvit substans i hjernen.
Muligheter i dag
Vi har lite eksakt kunnskap om hvor mye trening som er nødvendig. Mest sannsynlig er en rekke individuelle faktorer som slagets størrelse og lokalisasjon, pasientens alder og øvrige helsetilstand med på å avgjøre hvor mye og hvor intensiv trening som gir optimal effekt. Uansett har vi grunn til å tro at gjenopptreningen må foregå over lengre tid for å gi varige effekter. Nygren og Wieloch (3 ) fant at mus med iskemisk hjerneskade trengte minst fire uker med daglig trening før bedring i motorisk funksjon vedvarte.
Vi vet heller ikke om for mye trening kan gi uheldige effekter. Motivasjon er svært viktig for all læring, og overtrening kan skade motivasjonen ved å tappe pasientene for krefter. Dessuten kan overtrening ha andre uheldige virkninger, for eksempel i form av belastningsskader. Musestudier (3 ) har vist at tre timers daglige treningsopphold i stimulerende omgivelser gir minst like god bedring av motoriske prestasjoner som kontinuerlig trening. Dessuten har faktisk mus med kontinuerlig stimulering noe høyere dødelighet.
Sannsynligvis bør gjenopptrening starte så tidlig som mulig etter et slag, siden selve skaden ifølge dyreforsøk kan stimulere plastisitet (8 ). Men vi kjenner fortsatt ikke til hva som er den mest ideelle perioden for intensiv rehabilitering, og det er viktig å huske at plastisitet er en generell egenskap som ikke er begrenset til den første tiden, men fortsatt vil være til stede også etter lang tid hos pasienter med sekveler etter slag (2 ).
Muligheten for komplett restitusjon er trolig best hvis det aktuelle systemet bare er delvis skadet, slik at gjenopptreningen kan styrke allerede eksisterende relevante nervebaner og funksjonelt involverte barkområder. Eksperimentelle og kliniske studier tyder på at 20 % intakte nervefibre i pyramidebanen er tilstrekkelig til at man kan gjenvinne full funksjon i hånden etter et slag (13 ).
Det er også usikkert om sensoriske signaler kan bidra til bedring av motorisk funksjon etter et slag. Forskjellige studier har gitt ulike resultater (15 ), men én undersøkelse har vist klart at langvarig sensorisk stimulering av en moderat paretisk hånd gir økt styrke for håndgrep (23 ). Det er derfor rimelig å anta at både regelmessig hudstimulering og passive bevegelser kan ha en effekt over tid, i alle fall hvis de sensoriske systemene ikke er komplett ødelagt.
Rehabiliteringsmetoder
Dels ut fra erfaring og kliniske observasjoner, dels ut fra kunnskap om hjernen og resultater fra eksperimentelle studier har det utviklet seg forskjellige retninger innen slagrehabiliteringen. Alle former for intensiv oppgaveorientert eller oppgavespesifikk trening er trolig effektive, og det er rimelig å anta at mengde og varighet av trening er viktigere enn nøyaktig hvilken type trening som velges. En nærmere vurdering av forskjellige fysioterapeutiske behandlingsmetoder ligger utenfor rammene til denne oversiktsartikkelen. En norsk studie fant at Motor Relearning Programme ga noe bedre resultater enn Bobaths metode (24 ), mens en ny engelsk studie ikke fant signifikante forskjeller (25 ). En annen metode som har fått oppmerksomhet, særlig når det gjelder gjenopptrening av paretiske overekstremiteter, er såkalt hemningsindusert (constraint-induced) bevegelsesterapi (1 , 26 ). Denne behandlingen kombinerer intensiv trening av den affiserte armen med restriksjoner i bruk av den friske armen, for eksempel ved bruk av fatle. Vi vet fortsatt ikke nøyaktig hvilke mekanismer som er involvert, men det er mulig at denne strategien fremmer aktivering av kontralaterale barkområder i forbindelse med gjenopptreningen (1 , 26 ), noe som kan være med på å fremme et godt funksjonelt resultat.
Muligheter i fremtiden
Forhåpentligvis vil videre forskning gi mer detaljert kunnskap om hvordan gjenopptrening bør foregå for å være mest mulig effektiv, både når det gjelder tidsaspekt, mengde og intensitet. Kanskje vil det i fremtiden også komme til andre metoder for å akselerere rehabiliteringen. Forsøk har vært gjort med elektrisk stimulering, både over paretiske ekstremiteter og direkte over skadet hjernebark, men nytten av dette er fortsatt uavklart. Vi kan også tenke oss at transplantasjon av stamceller til et infarktområde kan hjelpe reparasjonsprosessen, men foreløpig behersker vi ikke teknikker for å styre differensieringen av transplanterte celler slik at de kan erstatte det tapte hjernevevet.
Siden nydanning av synapser synes å være så viktig for reparasjon av sentralnervøse funksjoner etter skade, letes det stadig etter nye metoder til å forbedre effekten av trening på synaptisk plastisitet. Et alternativ er å tilføre vekstfaktorer, enten systemisk eller lokalt (ved pumpe eller annet implantat som frigjør trofiske substanser). I dyreforsøk har man også sett økende synaptogenese i hjernebarken ved genterapi, der man tilførte en virusvektor for ekspresjon av vekstfaktor (27 ). Men vekstfaktorer stimulerer ikke bare plastisitet gjennom nydanning av synapser, de kan også stimulere til deling av endogene stamceller og migrasjon inn i et skadet område, slik vi nylig viste i en rottemodell for Parkinsons sykdom (28 ). Det kan derfor godt hende at tilførsel av vekstfaktorer vil inngå som en naturlig del av fremtidens slagrehabilitering.
Konklusjon
En bedre forståelse av de basale mekanismene vil kunne hjelpe oss å finne mer effektive strategier for slagrehabilitering. Det er overbevisende dokumentasjon på at aktiv trening etter slag fremmer plastiske endringer i hjernen med både nydanning av synapser og funksjonsendring i allerede eksisterende synapser samt aktivitetsavhengig reorganisering av hjernebarken. Det skjer også en markert økning i nevrogenesen, men vi vet ikke hvilken rolle denne spiller i reparasjonsprosessen. I dyreforsøk er det en klar sammenheng mellom rehabiliterende trening og funksjonelt resultat. Også studier hos mennesker har vist sikker effekt av mer intensiv trening (2 ), og systematiske oversikter har vist at det å øke treningsmengden hos slagpasienter gir en positiv gevinst (1 ). Denne kunnskapen legger grunnlaget for en mer aktiv holdning til slagrehabilitering. Etter et slag må vi oppmuntre både helsepersonell og pårørende – og pasienten selv – til å gå inn for en målrettet gjenopptrening. Det beste funksjonelle sluttresultatet vil trolig oppnås gjennom tidlig oppstart av gjenopptreningen, tilstrekkelig mengde og intensitet samt fortsatt trening over lang tid.
