Rundt 13 000 nordmenn rammes årlig av hjerneinfarkt, for om lag 3 000 dreier det seg om residivinfarkt (1). Dessuten vil minst 5 000 personer i løpet av et år oppleve et transitorisk iskemisk anfall (TIA), ofte som et varsel om en nær forestående cerebrovaskulær katastrofe. Formålet med denne oversiktsartikkelen er å presentere terapianbefalinger for sekundærprofylakse etter hjerneinfarkt og transitorisk iskemisk anfall.
Materiale og metode
Artikkelen er bygd på kunnskapsbaserte terapianbefalinger fra The European Stroke Initiative og The American Stroke Association samt oversiktsartikler funnet ved søk i Medline og Cochrane-databasen (2, 3). I tillegg er resultater fra nyere relevante randomiserte studier tatt med og drøftet. Anbefalingene er utformet så konkret som mulig på bakgrunn av vitenskapelig evidens og styrke, og forsøkt modifisert til norske forhold.
Modifiserbare risikofaktorer
Hypertensjon
Mangfoldige studier har dokumentert hvor viktig det er med god blodtrykkskontroll som primærprofylakse ved cerebrovaskulær sykdom. Kunnskapsmengden om betydningen av blodtrykket og blodtrykksbehandling under selve akuttfasen av et hjerneinfarkt er derimot begrenset (4). Det er imidlertid klart at «stram» blodtrykkskontroll fra og med den subakutte fasen ved hjerneinfarkt og TIA kan forhindre residivslag, også hos pasienter som ikke har hatt hypertensjon fra før (5). Det optimale sekundærprofylaktiske behandlingsmålet for blodtrykket er ikke entydig avklart, men gunstig profylaktisk effekt er sett allerede ved en moderat blodtrykksreduksjon på 10/5 mm Hg, og mye tyder på at man aller helst bør tilstrebe blodtrykksverdier < 120/80 mm Hg (6).
Det er ikke avklart hvilke typer antihypertensiver som gir best sekundærprofylakse etter hjerneinfarkt og TIA. Et diuretikum som monoterapi eller et diuretikum kombinert med en ACE-hemmer kan imidlertid være et godt utgangspunkt (6). For øvrig må valget av blodtrykksmedikasjon styres av eventuell komorbiditet som ekstrakranial aterosklerose, nyre- og hjertesykdom og diabetes mellitus (6). Sekundærprofylaktisk blodtrykksbehandling skal også alltid innbefatte råd om livsstilsendringer (6).
Målet ved sekundærprofylaktisk blodtrykksbehandling er ikke blodtrykksverdiene i seg selv, men å forhindre så mange residivhjerneslag som mulig. Det er derfor svært interessant at noen typer antihypertensiver kan ha gunstige effekter på hjernen utover selve blodtrykksreduksjonen. Det er stadig flere holdepunkter for at antihypertensiver av klassen angiotensin II-reseptorblokker kan virke nevroprotektivt (7, 8). I MOSES-studien ble angiotensin II-reseptorblokkeren eprosartan sammenliknet med kalsiumblokkeren nitrendiprine for sekundærprofylakse etter hjerneslag og TIA (9). Det var en signifikant bedre effekt av eprosartan med hensyn til det primære endepunktet som var totalmortalitet samt alle cerebro- og kardiovaskulære hendelser (hasardratio 0,79 (95 % KI 0,66 – 0,96), p = 0,014). Det var isolert sett en 25 % relativ risikoreduksjon for cerebrovaskulære hendelser i eprosartangruppen. Disse gunstige effektene av angiotensin II-reseptorblokker ble oppnådd til tross for helt lik blodtrykkskontroll i behandlingsgruppene. Pågående studier, som den norskinitierte SCAST-studien (10), vil kunne gi en bedre avklaring av hvorvidt angiotensin II-reseptorblokker bør være et medikamentelt førstevalg ved og etter akutt hjerneinfarkt.
Hos de aller fleste individer vil blodtrykket naturlig variere gjennom døgnet, med de laveste verdiene sent på natten etterfulgt av en blodtrykksstigning i de tidlige morgentimene (11). Debuttidspunktet av hjerte- og karsykdom, inklusive hjerneslag, viser også et slikt døgnvariasjonsmønster med en relativt sett høyere insidens i de tidlige morgentimene (12 – 14). Det er derfor nødvendig at fremtidige kliniske blodtrykksstudier tar hensyn til en slik kronobiologisk faktor. Hos mange pasienter som tilsynelatende har oppnådd god blodtrykkskontroll, viser allikevel døgnkontinuerlig blodtrykksmåling at de har lange perioder gjennom døgnet med forhøyet blodtrykk (15). Angiotensin II-reseptorblokkeren telmisartan har lang halveringstid (24 timer) og har vist å gi en bedre blodtrykkskontroll gjennom hele døgnet enn andre angiotensin II-reseptorblokkere (16).
Diabetes mellitus
Glukosekontroll til tilnærmet normoglykemiske verdier vil redusere mikrovaskulære (17, 18), og trolig også makrovaskulære komplikasjoner hos diabetikere som har gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA (19, 20). Målet for HbA1c ved sekundærprofylakse bør være ≤ 7 % (20).
Det meste av kunnskapen om forholdet mellom blodtrykksbehandling og cerebrovaskulær sykdom hos diabetikere kommer fra primærprofylaktiske studier. Slike undersøkelser har vist at «stram» blodtrykkskontroll vil redusere risikoen for cerebrovaskulær sykdom betydelig (6, 21, 22). I de fleste studiene har behandlingsmålet for blodtrykket vært satt til 130/80 mm Hg (23 – 25), men epidemiologiske data viser at man trolig kan oppnå en ytterligere risikoreduksjon ved å senke blodtrykket helt ned mot 120/80 mm Hg (23 – 25). Det er således ingen grunn til å tro at et slikt blodtrykksmål ikke også vil være det riktige for diabetikere som har gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA.
De fleste diabetikere vil trenge mer enn ett antihypertensivum for å kunne oppnå behandlingsmålet for blodtrykket. ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorblokkere har begge vist å redusere utviklingen av nyresvikt hos diabetikere, og et preparat fra en av disse medikamentklassene bør nok alltid være en del av behandlingen for diabetikere med cerebrovaskulær sykdom (20).
Lipider
Pasienter som har gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA, og som har hyperlipidemi, koronar hjertesykdom eller kjent arterosklerose i ikke-koronare kar, bør få lipidsenkende behandling slik skissert i de amerikanske anbefalingene i National Cholesterol Education Program (NCEP), sist modifisert i 2004 (26, 27). NCEP-anbefalingene innebefatter både råd om generelle livsstilendringer, kostomlegging og farmakologisk behandling (26, 27). Statiner er anbefalt som primærmedikasjon for lipidverdireduksjon hos pasienter med aterosklerotisk hjerneinfarkt eller TIA med behandlingsmål for LDL-kolesterol < 2,6 mmol/l og < 1,8 mmol/l for henholdsvis pasienter uten og med andre kardiovaskulære risikofaktorer (26, 27)
SPARCL-studien, den første sekundærprofylaktiske studien med statiner etter cerebrovaskulær sykdom, viste at høydosert atorvastatin (80 mg daglig) reduserte risikoen for nye hjerneinfarkter hos pasienter som hadde hatt hjerneinfarkt eller TIA, også når disse ikke hadde komorbiditet eller hyperlipidemi (28).
Røyking
Alle som røyker og som har gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA, må rådes og hjelpes til røykestopp (29). Det er også holdepunkter for at passiv røyking bør unngås (30).
Alkohol
Etter gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA bør de pasientene som har et «høyt inntak» av alkohol rådes til å slutte med alkohol eller å begrense forbruket vesentlig (31). På den annen side kan det synes som om hjerneslagpasienter som har et «kontrollert forbruk» av alkohol kan ha en viss sekundærprofylaktisk nytte av et alkoholinntak på høyst en til to alkoholenheter daglig for menn og en enhet daglig for kvinner (31).
Overvekt
Overvektige hjerneinfarktpasienter bør rådes til vektreduksjon med målsetting normalvekt, det vil si en kroppsmasseindeks på 18,5 – 24,9 kg/m2 (32, 33).
Fysisk aktivitet
Alle som har hatt hjerneinfarkt eller TIA, og som er i stand til å gjennomføre fysisk trening, bør ha minst 30 minutters moderat intens fysisk trening de fleste av ukens dager (34).
Aterosklerose
Aterosklerose i ekstrakranial a. carotis
Pasienter som har gjennomgått et ikke-invalidiserende hjerneinfarkt eller TIA, og som har en ipsilateral > 60 % a. carotis-stenose, bør få utført endarterektomi innen to uker ved en kirurgisk avdeling som kan dokumentere en perioperativ morbiditet og mortalitet på < 6 % (35 – 39). Hvorvidt pasienter med en symptomgivende 50 – 59 % carotisstenose skal anbefales operasjon avhenger av pasientens alder, kjønn og komorbiditet, samt symptomenes alvorlighetsgrad (38 – 42). Ved < 50 % stenose er det uansett ikke indikasjon for endarterektomi (43).
Endovaskulær stenting av en symptomgivende > 60 % carotisstenose bør overveies i de tilfeller der endarterektomi ikke er tilrådelig, dvs. ved kirurgisk vanskelig tilgjengelige stenoser, poststrålingsstenoser, restenoser etter kirurgi og ved alvorlig komorbiditet som gjør kirurgi spesielt risikofylt (43 – 45). Endovaskulær stentbehandling bør kun utføres ved sykehus som kan dokumentere < 4 – 6 % komplikasjonsfrekvens hva angår morbiditet og mortalitet (43 – 45).
Aterosklerose i ekstrakraniale arteriae vertebrobasilaris
Endovaskulær dilatasjon eller stenting av symptomgivende stenose i aa. vertebrobasilaris kan overveies utført ved utvalgte sentre hvis pasienten har hatt residivhjerneinfarkt eller TIA til tross for bred medikamentell profylaktisk behandling (46 – 49).
Aterosklerose i intrakraniale arterier
Endovaskulær dilatasjon eller stenting av hemodynamisk signifikante intrakraniale stenoser hos pasienter som får residivhjerneinfarkt eller TIA til tross for bred profylaktisk medikasjon, må foreløpig oppfattes som eksperimentell behandling (50).
Antitrombotisk terapi
Platehemmere
Profylakse med platehemmere har vist å redusere risikoen for residivhjerneinfarkt etter hjerneinfarkt og TIA. En metaanalyse av 21 randomiserte studier med 18 270 pasienter som hadde gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA, viste at platehemmende behandling ga en relativ risikoreduksjon på 28 % for ikke-dødelige og 16 % før dødelige hjerneslag, sammenliknet med placebo (51).
Valg av platehemmer
Flere faktorer, som komorbiditet, bivirkninger og pris, bør tas med ved valget av platehemmer etter hjerneinfarkt og TIA. Acetylsalisylsyre er det klart billigste alternativ, noe som kan gi god etterlevelse over tid (52, 53). Den sekundærprofylaktiske effekten av acetylsalisylsyre er imidlertid begrenset i det medikamentet kun forhindrer en av fire nye vaskulære hendelser (51). Kombinasjonen acetylsalisylsyre og dipyridamol har på lang sikt en bedre profylaktisk effekt enn acetylsalisylsyre monoterapi hos pasienter som har hatt hjerneinfarkt eller TIA (54, 55). En sammenliknende analyse av acetylsalisylsyre monoterapi, klopidogrel monoterapi og kombinasjonen acetylsalisylsyre og dipyridamol, kan indikere at sistnevnte alternativ er det mest kostnadseffektive på lang sikt (56). Noen pasienter kan imidlertid ikke bruke dipyridamol på grunn av medikamentindusert hodepine.
Ikke-kardioembolisk hjerneinfarkt/TIA
Pasienter med ikke-kardioembolisk hjerneinfarkt eller TIA anbefales å bruke platehemmer som sekundærprofylakse (51). Kombinasjonen acetylsalisylsyre og dipyridamol synes noe mer effektiv enn monoterapi acetylsalisylsyre (54, 55) men acetylsalisylsyre (160 mg/døgn) eller klopidogrel monoterapi er aktuelle alternativer (57, 58). Direkte sammenliknede studier synes å vise at klopidogrel monoterapi er noe mer effektivt enn acetylsalisylsyre monoterapi, og klopidogrel vil også være et alternativ ved acetylsalisylsyreintoleranse (57). Kombinasjonen acetylsalisylsyre og klopidogrel anbefales ikke som rutinebehandling på grunn av økt risiko for blødning (59). Hvis en pasient får residivhjerneinfarkt eller TIA under behandling med acetylsalisylsyre monoterapi, er det ikke holdepunkter for at en doseøkning av acetylsalisylsyre vil gi noen klinisk gevinst (60, 61).
Kardioembolisk hjerneinfarkt/TIA
Cerebral kardioembolisme forårsaker trolig minst 20 % av alle hjerneinfarkter. Halvparten av pasientene med kardioembolisk hjeneinfarkt vil ha atrieflimmer, en firedel hjerteklaffsykdom, og en del vil ha en eller flere murale intraventrikulære tromber etter tidligere hjerteinfarkt (62). Hjertesvikt øker risikoen for hjerneinfarkt med en faktor på 2 – 3, og er assosiert med rundt 10 % av alle tilfeller av hjerneinfarkt (63).
Hjertesyke som har hatt hjerneinfarkt eller TIA, har en betydelig relativt økt risiko for residivslag. Generelt sett vil mange av disse pasientene nok ha mest nytte av sekundærprofylaktisk antikoagulasjon fremfor platehemmende behandling, selv om de ikke har atrieflimmer, alvorlig hjerteklaffsykdom eller påvist intrakardial trombe.
Atrieflimmer
De hjerneinfarkt- og TIA-pasienter som har permanent eller paroksysmalt atrieflimmer, bør gis antikoagulasjonsbehandling med warfarin med et INR-mål på 2,5 (2,0 – 3,0) (64). De pasientene som av ulike grunner ikke kan gjennomføre antikoagulasjonsbehandling, anbefales behandlet med acetylsalisylsyre 160 mg (64, 65).
Prinsipielt sett bør antikoagulasjonsbehandling etter kardioembolisk hjerneinfarkt eller TIA igangsettes så tidlig som mulig. Hos pasienter med store hjerneinfarkter eller med betydelig hypertensjon bør man likevelg ofte vente i minst to uker før man starter slik behandling.
Mekanisk hjerteventil
Pasienter som har gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA, og som har mekanisk hjerteventil, må gis antikoagulasjonsbehandling med warfarin med et INR behandlingsmål 3,0 (2,5 – 3,5) (66). De pasientene med mekanisk hjerteventil som opplever residivhjerneinfarkt, TIA eller annen embolisme til tross for adekvat antikoagulasjon med warfarin, bør, hvis de tolererer det, gis acetylsalisylsyre (75 mg) i tillegg til warfarin (66).
Akutt hjerteinfarkt med intraventrikulær trombe
Ved akutt hjerteinfarkt med venstre ventrikkel-trombe bør de pasientene som tidligere har gjennomgått hjerneinfarkt eller TIA, gis antikogulasjonsbehandling med warfarin med INR-mål 2,5 (2,0 – 3,0) i minst tre måneder og i inntil et år (67).
Ekstrakranial arterieveggsdisseksjon
Ekstrakranial arterieveggsdisseksjon er en ganske vanlig årsak til hjerneinfarkt og TIA, særlig i aldersgruppen under 50 år. Pasienter med ekstrakranial arterieveggsdisseksjon kan de første 3 – 6 månedene etter den cerebrovaskulære hendelsen enten behandles med antikoagulasjon i form av warfarin eller med en platehemmer (68, 69). For sekundærprofylakse utover 3 – 6 måneder anbefales generelt platehemmer, hvis det ikke er tegn til residivsymptomer (69).
Pasienter som har opplevd residivhjerneinfarkt eller TIA grunnet ekstrakranial arteriedisseksjon til tross for adekvat antitrombotisk behandling, kan vurderes for endovaskulær stenting (70, 71).
Åpent foramen ovale
I de tilfellene der man ved et hjerneinfarkt eller TIA etter en nøyaktig utredning står igjen med et åpent foramen ovale som den mest sannsynlige årsak til hendelsen, anbefales det primært platehemmende behandling (72). Antikoagulasjon med warfarin anbefales kun for dem som i tillegg til åpent foramen ovale har tilleggsfaktorer som hyperkoagel tilstand eller venetrombose (72).
Det er per i dag utilstrekkelig kunnskap til å anbefale endovaskulær lukking av åpent foramen ovale etter et førstegangs hjerneinfarkt. Slik endovaskulær behandling bør likevel overveies hos dem som får residivhjerneinfarkt av ukjent årsak til tross for adekvat profylaktisk behandling, særlig hvis det er strukturelle forandringer i myokard i tilslutning til foramenet (73).
Intrakranial venetrombose
Pasienter med intrakranial venetrombose bør straks etter diagnosetidspunkt behandles med antikoagulasjon i form av lavmolekylært heparin, selv om det foreligger hemoragisk transformasjon i eventuelle infarktområder (74, 75). Etter akuttfasen startes peroral warfarinbehandling som opprettholdes i 3 – 6 måneder, etterfulgt av behandling med platehemmer.
Konklusjon
Hjerneslag er en svært hyppig årsak til innleggelse i sykehus og sykehjem. Hjerneslagsykdommen koster samfunnet betydelige summer i pleie og omsorg. Mange pasienter vil dessverre få mer enn ett hjerneslag, og som regel blir pasienten ytterligere funksjonsmessig redusert ved residivslaget. En god og individuelt tilpasset sekundærprofylakse etter hjerneinfarkt og TIA kan redde liv, minske behovet for pleie og omsorg, og spare samfunnet for store utgifter. Sekundærprofylaksen består oftest av relativt enkle medikamentelle tiltak kombinert med livsstilsråd. Utfordringen for helsevesenet er at de anbefalte tiltakene virkelig tas i bruk, og at pasientene får den regelmessige oppfølgingen de trenger.
