Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft ble innført i Norge i 1995. Før dette var cytologisk prøvetaking fra cervix opportunistisk. Programmet inviterer kvinner mellom 25 og 69 år til prøvetaking hvert tredje år (1 ). Alle laboratoriene som analyserer cytologiske prøver, sender månedlige prøvesvar til Kreftregisteret.
Den sentrale databasen for cytologiske prøver er koblet til folkeregisteret og overvåkingen av hvem som ikke har tatt prøve, fungerer ved at man i planlagte tidsvinduer analyserer tidsintervaller mellom prøver. Kvinner som ikke er registrert med prøve eller ikke har møtt til anbefalt kontroll, blir tilskrevet direkte med anmodning om å bestille time hos lege for å få tatt prøve.
Aldersgrensen for prøvetaking blir i liten grad tatt hensyn til blant kvinner 24 år og yngre da 80 % av kvinnene har tatt minst en tidligere cytologisk prøve før de fyller 25 år. Dette tilsvarer dekningsgraden for kvinner (25 – 69 år) som omfattes av programmet (1 ).
Formålet med denne artikkelen er å belyse helsemessige fordeler og ulemper for kvinnene og samfunnet av prøvetaking av unge kvinner utenom programmet ved å evaluere prøvevolum og funn av cervixcytologiske prøver.
Materiale og metode
Kreftregisteret ble opprettet i 1952, og hoveddatabasen har fra da av en nær 100 % komplett oversikt over invasive kreftformer. Registeret har etter hvert fått mange andre oppgaver, som for eksempel å være sekretariat for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Dette medførte opprettelse av Cytologiregisteret i 1992, et kvalitetsregister for behandling av cervikale intraepiteliale neoplasier i 1997 (CIN-registeret) og et Cervixhistologiregister i 2002. Meldeplikten, omfanget av, oppbevaring og bruk av personidentifiserbare data i alle disse registrene er fastlagt i Kreftregisterforskriften, siste gang endret i 2002.
Til denne artikkelen har Kreftregisteret fremskaffet oppdaterte tabeller per 1.6. 2006 for antallet nye tilfeller av livmorhalskreft i Norge 1995 – 2004 (tab 1), volumet av cervixcytologiske prøver analysert ved norske laboratorier 1992 – 2004 (fig 1) og utfallet av cervixcytologiske prøver i 2004 (tab 2) (Cytologiregisteret), samt antallet behandlinger for cervikale intraepiteliale neoplasier i 2004 etter histologisk diagnose (tab 3) (CIN-registeret). Tabell 4 angir kodene som er brukt for cytologi og histologi. Data fra Cervixhistologiregisteret angir andel biopsier med lavgradige histologiforandringer.
Figur 1 Prøvevolum i (25 – 69 år) og utenfor (≤24, > 69) screeningprogrammet mot livmorhalskreft
Tabell 1 Nye tilfeller av livmorhalskreft i Norge etter alder, 1995 – 2004
Alder (år)
< 25
25 – 29
30 – 69
> 69
Totalt
1995
6
13
256
67
342
1996
3
21
252
57
333
1997
3
19
258
71
331
1998
3
18
260
65
346
1999
3
23
209
50
285
2000
3
22
200
58
283
2001
0
16
226
61
303
2002
3
17
233
53
306
2003
3
14
228
51
296
2004
0
9
215
43
267
Tabell 2 Cytologisk prøvesvar i prøver fra cervix uteri etter alder, 2004. Kvinner er enhet for analyse, mest alvorlige cytologisk diagnose hvis flere prøver
Alder (år)
Prøvesvar
< 25(n = 40 450) %
25 – 29(n = 55 423) %
30 – 69(n = 369 377) %
> 69(n = 18 967)%
Benign
84,22
86,79
91,32
92,97
Uegnet
6,12
5,93
4,60
4,41
ASC-US
3,42
2,65
1,91
1,38
LSIL
4,96
2,62
0,91
0,19
ASC-H
0,30
0,43
0,33
0,32
AGUS/ACIS
0,05
0,08
0,13
0,18
HSIL
0,93
1,50
0,76
0,30
Cancer
0,00 (1)
0,02
0,22
Metastase/andre kreftformer
0,00
0,04
Tabell 3 Antall behandlinger for cervikale intraepiteliale lesjoner etter mest alvorlige histologisk diagnose undersøkt i biopsier, utskrap fra cervix og/eller behandlingsmateriale meldt til Kreftregisteret i 2004
Alder (år)
Histologi
< 25(n = 210) %
25 –29(n = 463) %
30 – 69(n = 1 925) %
< 69(n = 284) %
Totalt(n = 2 630) %
Normal
1,0
2,4
4,1
6,3
3,5
< CIN 2
8,1
4,5
5,9
9,4
5,9
CIN 2
23,3
11,2
9,4
15,6
10,9
CIN 3, AGUS, ACIS
64,8
79,9
76,3
53,1
75,7
Invasiv cancer
0,5
1,1
3,4
15,6
2,9
Ikke oppgitt
2,4
0,9
1,0
0
1,1
Tabell 4 Koder for cytologi og histologi
CIN
Cervikal intraepitelial neoplasi
CIN 1
Cervikal intraepitelial neoplasi, grad 1
CIN 2
Cervikal intraepitelial neoplasi, grad 3
CIN 3
Cervikal intraepitelial neoplasi, grad 3
LSIL
Lavgradig plateepitellesjon (CIN 1)
HSIL
Høggradig plateepitellesjon (CIN 2/3)
ASC-US
Atypisk plateepitel av usikker betydning
ASC-H
Atypisk plateepitel – mistanke om høygradig lesjon
AGUS
Atypisk sylinderepitel av usikker betydning
ACIS
Adenocarcinoma in situ
Resultater
Prøvevolum
Etter innføring av Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft fra 1995 er prøvevolumet gradvis redusert fra 540 000 årlige prøver i 1994 til under 440 000 prøver i 2005 (fig 1). Med lavere volum tas det prøver fra flere kvinner i programmet, mens det tas færre prøver av unge kvinner utenfor programmet. Blant kvinner 24 år og yngre er prøvevolumet gradvis redusert fra over 93 000 prøver i 1992 til under 35 000 prøver i 2005 (fig 1). Kvinner 70 år og eldre står også utenfor programmet og for dem har det årlige prøvevolumet vært omtrent 20 000 prøver inntil 2002, for deretter å falle til 16 000 prøver i 2005.
Krefttilfeller
De fleste tilfellene av livmorhalskreft (85 %) oppdages blant kvinner 25 – 69 år. Langt over halvparten av tilfellene oppdages blant kvinner som ikke har tatt prøve på mange år eller har utilstrekkelig oppfølging i programmet (2 ). Blant kvinner 24 år og yngre er forekomsten av livmorhalskreft svært lav, med inntil tre tilfeller årlig (tab 1).
Oppfølging, histologisk diagnose og behandling
Formålet med Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er å oppdage forstadier til livmorhalskreft. Videre utvikling til livmorhalskreft forhindres ved å fjerne vev med påviste forstadier. Celleforandringer i livmorhalsen diagnostiseres som et kontinuum av cytologiske og/eller histologiske diagnoser av cervikal intraepitelial neoplasi (CIN, tab 4). De fleste lette celleforandringene som finnes i livmorhalsen trenger ikke behandling. Tilstanden ASC-US/LSIL (tab 2) og uegnet prøve følges opp med ny cytologisk prøve, og her anbefales test for infeksjon med humant papillomvirus for å avklare situasjonen før det gjøres kolposkopi med eventuell biopsi.
Blant kvinner 24 år og yngre var det i 2004 nær 15 % som ble anbefalt ny prøve (uegnet prøve, ASC-US, LSIL), mens 1,3 % ble henvist til kolposkopisk undersøkelse med vurdering av biopsi og eventuell behandling på et senere tidspunkt (tab 2). Langt flere kvinner 24 år og yngre må ta ny prøve på grunn av lette celleforandringer enn kvinner 25 – 29 år, mens det er flere kvinner 25 – 29 år som ble anmodet om kolposkopi eventuell biopsi på grunn av grove celleforandringer sammenliknet med yngre kvinner (2,0 % versus 1,3 %). Dette sier noe om progredieringsraten etter alder, da vi finner flere dysplasier ved histologi i eldre aldersgrupper.
Tabell 3 viser antallet behandlinger og mest alvorlige histologiske prøvesvar i preoperative biopsier/utskrap fra cervix eller i operasjonspreparatet etter alder. Nær 75 % av alle behandlingene skjer i aldersgruppen 30 – 69 år, og over tre firedeler av alle behandlingene i denne aldersgruppen representerer diagnosen CIN 3 eller invasiv cancer. Tilsvarende er det færre kvinner 24 og yngre (< 65 %) som får diagnosen CIN 3 i undersøkt vev, mens flere yngre kvinner har CIN 2 eller lavere histologisk diagnose. Tilsvarende viser data fra Cervixhistologiregisteret i Kreftregisteret for året 2004 langt flere biopsier med CIN 1 og andre lavgradige diagnoser blant kvinner 24 år og yngre (56 %, n = 665) enn blant kvinner 25 – 29 år (45 %, n = 1 254) og kvinner 30 – 34 år (45 %, n = 1 719).
Diskusjon
Naturlige forløp av lette celleforandringer
Påvisning av lavgradige celleforandringer er oftest uttrykk for infeksjon med humant papillomvirus (HPV) (3 , 4 ). HPV-infeksjon er svært hyppig og spontanhelbredes i de fleste tilfellene uten at det påvises celleforandringer (3 , 4 ). Frekvensen av progrediering, respektive regresjon av lette celleforandringer er imidlertid avhengig av virustype (onkogen type) og varigheten av infeksjonen (5 ). Blant kvinner 25 år og eldre vil de fleste lette celleforandringene innenfor en fireårsperiode normaliseres spontant (> 60 %). Noen forblir vedvarende lette celleforandringer (20 %) eller utvikler seg til behandlingstrengende forandringer (16 %) (6 ). For unge kvinner er det rapportert at over 90 % av lette celleforandringer går spontant tilbake, og at bare 3 % utviklet seg til CIN 3 over en treårsperiode (3 ).
For unge kvinner, som ikke deltar i screeningprogrammet, medfører en diagnose av lette celleforandringer flere unødvendige konsultasjoner som først får behandlingsmessige konsekvenser på et senere tidspunkt om tilstandene vedvarer eller utvikler seg. Påvisning av lavgradige celleforandringer kan skape engstelse og usikkerhet hos mange unge kvinner.
Naturlige forløp av behandlingstrengende celleforandringer
Det er få studier som omhandler naturlige forløp av moderat (CIN 2), grov dysplasi (CIN 3) og carcinoma in situ. Grunnen til dette er at grov dysplasi kan utvikle seg til cancer, og at det er uetisk ikke å fjerne klare prekankrøse forandringer. En studie om naturlige forløp av cytologisk diagnostisert moderat celleforandring viser utvikling til invasiv cervixcancer hos 0,3 % av kvinnene over en femårsperiode (7 ), 30 % utviklet seg til grov dysplasi, mens 16 % persisterte som moderat dysplasi og vel 50 % gikk i regress til mild dysplasi/normale celler.
Ved å unnlate behandling av residiv for grov dysplasi/carcinoma in situ er det rapportert utvikling til invasiv cancer i nær 22 % av tilfellene over en observasjonsperiode på 5 – 20 år (8 ). Fra matematiske modelleringer av norske (9 ) og svenske (10 ) data er det estimert at det tar 13 – 16 år fra den normale celle utvikler seg til invasiv cancer. I en norsk studie med sammenlikning av umiddelbar behandling og gjentatte cytologiske prøver hos kvinner under 30 år med CIN 2, viste det seg at celleforandringene normaliserte seg hos en betydelig andel av kvinnene som ble fulgt opp med cytologikontroll, og at behandling derfor ble overflødig (11 ). Disse funnene (11 ) for kvinner under 30 år med en cytologisk diagnose av moderat dysplasi tilsvarer funnene i en svensk undersøkelse (7 ). Det er publisert flere studier som viser regress av milde lesjoner etter at HPV-infeksjonene forsvinner (3,4), og at progrediering fra lette celleforandringer til CIN 2/3 kun skjer hos de pasientene som har persisterende HPV-infeksjon av onkogen type (5 ).
Behandling og konsekvenser for senere svangerskap
Behandlingstrengende lesjoner i livmorhalsen fjernes kirurgisk ved eksisjon av sykt vev (konisering, slynge). Uavhengig av operasjonsmetode medfører behandlingen en funksjonell svikt i livmorhalsen og fører til at livmorhalsen svekkes, da noe av arkitekturen i det kollagene bindevevsapparatet brytes. Livmorhalsen vil i noen tilfeller ikke kunne holde vekten av det voksende fosteret, og mormunnen gir etter med for tidlig fødsel som resultat (12 , 13 ). En metaanalyse av 27 studier som omhandler svangerskapsutfall blant kvinner som er behandlet med konisering eller slynge for intraepiteliale lesjoner i livmorhalsen, konkluderer med at man skal være tilbakeholden med å behandle unge kvinner med CIN 2 eller lavgradige celleforandringer på grunn av faren for prematur fødsel i senere svangerskap (14 ).
Når skal screeningprogrammet starte?
Oppstart av screeningprogrammene varierer mellom de europeiske landene som har innført screening. England har nylig økt nedre aldersgrense for start av screeningprogrammet fra 20 år til 25 år, mens Nederland og Finland starter når kvinnene fyller 30 år. Island har nylig senket alderen for oppstart fra 22 år til 20 år. Over 80 % av norske kvinner har tatt minst en cytologisk prøve fra cervix uteri ved fylte 25 år (1 , 11 ). Dette medfører at det er få norske kvinner som inviteres til programmet det året de fyller 25. WHO-organet International Agency for Research on Cancer (IARC) anbefaler ikke start av screeningprogrammer mot livmorhalskreft før fylte 25 år fordi det gjør mer skade enn gagn (15 ).
Insidensen av livmorhalskreft er svært lav under 25 år, men stiger etter 25-årsalderen (tab 2). Derfor er det ikke grunnlag for å starte screeningprogrammet før fylte 25 år (15 ). De få tilfellene av livmorhalskreft som årlig diagnostiseres i Norge (n≤ 3) lar seg etter all sannsynlighet ikke oppdage ved screening, da cytologisk prøvetaking lettere avdekker CIN 2 – 3 enn invasiv cancer. Ved CIN 2 – 3 er cellene lettere å undersøke, ved invasiv cancer er overflaten av livmorhalsen preget av nekrotiserende sårflater hvor cellematerialet i mindre grad er egnet for cytologisk undersøkelse (16 ).
Prøvevolumet blant unge kvinner utenfor programmet er redusert med over 60 000 prøver fra begynnelsen av 1990-årene, men fortsatt tas det årlig 35 000 prøver (2005) for kvinner 24 år og yngre. I 2004 initierte den generelle prøvetakingen kontrollprøve innenfor 12 måneder blant 15 % av kvinnene 24 og yngre sammenlinet med oppfølgingsprøve hos 10 % av kvinner 25 – 29 og 30 – 34 år. Påvisning av lavgradige celleforandringer er oftest uttrykk for HPV-infeksjon, men er av liten klinisk betydning fordi inntil 90 % av lavgradige celleforandringer går spontant tilbake i denne aldersgruppen (3 ). Kunnskapen vi har om naturlig utvikling av lette celleforandringer til behandlingstrengende celleforandringer tilsier at kvinner under 25 år har tid til å vente med første prøve til etter 25-årsalderen. Dette vil årlig utsette behandlingen for ca. 200 unge kvinner som får diagnostisert CIN 2 – 3 før 25-årsalderen (tab 3).
Naturlige forløpshistorier av moderate celleforandringer viser at mange lesjoner går spontant tilbake (7 ). Der lesjonene går spontant tilbake, vil dette «spare» mange kvinner fra behandling eller utsette behandlingen. Tidsperspektivet tilsier at man taper lite med å vente. En slik praksis gjør det imidlertid nødvendig å sikre at flest mulig kommer til en første prøve ved 25-årsalderen noe som ivaretas gjennom organiseringen med sentral innkalling til Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft.
«Stygg portio» blant unge kvinner
Det er lite hensiktsmessig å ta celleprøver av en portio uteri som ser «stygg» ut hos en ung kvinne. En slik portio, dominert av sylinderepitel, som blør lett ved berøring, er hos unge kvinner ofte uttrykk for infeksjon. I disse tilfellene kan allmennpraktiker bruke klinisk skjønn, avklare om det foreligger genital Chlamydia eller infeksjon med andre mikrober, før eventuell henvisning til gynekolog. På denne måten kan man raskt få avklart den helsemessige betydningen av en portio som ser «stygg ut».
Konklusjon
De unge kvinnene (< 25 år) har liten eller ingen helsemessig gevinst av å få tatt celleprøver. Prøvetakingen gjør mer skade enn gagn (15 , 17 ). Ved å få utsatt diagnosen av celleforandringer i denne gruppen, gir man forandringene en sjanse til spontan helbredelse hvis de er forårsaket av forbigående HPV-infeksjon. Derved reduseres overbehandlingen uten å øke risikoen for utvikling av kreft blant unge kvinner. Selv om prøvevolumet blant unge kvinner utenfor programmet er betraktelig redusert etter innføring av Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, er det fortsatt mulig og medisinsk forsvarlig å redusere antall prøver ytterligere. Vi oppfordrer derfor til å ta færrest mulig prøver av unge kvinner (17 ).
