Vi beskriver to pasienter med akutt hepatitt E etter opphold i India og gir en kort omtale av virologi, epidemiologi, symptomatologi, klinisk funn og forebyggende tiltak basert på relevant litteratur, data fra Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) og laboratoriedata fra Folkehelseinstituttet. Litteratur er fremskaffet ved bruk av søkeordene «hepatitis E» og «HEV» på PubMed.
Pasient 1. 44 år gammel mann av indisk herkomst som ett år tidligere var vaksinert mot hepatitt A. Etter en ukes opphold i India ble han ca. fem uker senere syk med slapphet, oppkast, magesmerter og feber. Før innleggelse ble det påvist forhøyede verdier av leverprøver med gammaglutamyltranspeptidase (GT) 169 U/l, aspartataminotransferase (ASAT) 536 U/l, alaninaminotransferase (ALAT) 2275 U/l, alkalisk fosfatase (ALP) 358 U/l, bilirubin 460 µmol/l, laktatdehydrogenase (LD) 676 U/l, albumin 40 g/l og amylase 225 U/l, forenlig med akutt hepatitt.
Ved sykehusinnleggelsen hadde pasienten lett redusert allmenntilstand og var ikterisk på hud og sclera. Leveren var noe forstørret. Det ble påvist sterkt forhøyet mengde IgG-antistoff mot hepatitt A (1 700 %), men ikke tilsvarende IgM- antistoff. Antistoffundersøkelser ga ikke holdepunkt for aktuell infeksjon med hepatitt B-, hepatitt C-, Epstein-Barr- eller cytomegalovirus. Prøve til påvisning av IgG-antistoff mot hepatitt E i serumprøve tatt tre, fire og seks uker etter sykdomsdebut viste grenseverdier, men var sterkt positiv etter fire måneder.
Pasientens allmenntilstand bedret seg i løpet av de påfølgende 3 – 4 uker. Verdiene av ASAT og ALAT falt raskt, mens GT økte til 203, ALP til 652 og bilirubin til 657 ca. en måned etter sykdomsdebut. Man oppfattet dette som et kolestatisk mønster, og forsøksvis ble pasienten behandlet med prednisolon 30 mg x 1, med gradvis nedtrapping over de nærmeste to månedene. Nærmest umiddelbart etter oppstart med prednisolon så man klinisk og biokjemisk bedring av hyperbilirubinemi.
Pasient 2. 48 gammel mann som etter opphold i India, fikk diaré i forbindelse med hjemreise. Seks uker senere fikk han muskelsmerter, frysninger og diffust ubehag i hele magen. Ved undersøkelse i sykehuset var han ikterisk i huden, hadde gule sclera, men var i god allmenntilstand.
Laboratorieundersøkelser viste følgende verdier: ASAT 5 300 U/l, ALAT 10 000 U/l, bilirubin 150 µmol/l, albumin 36 g/l, ALP 203 U/l, GT 219 U/l, INR 3,7. Undersøkelse på IgG-antistoff mot hepatitt E-virus i serum var sterkt positiv (ca. 2 200 ganger grenseverdi), forenlig med aktuell infeksjon med hepatitt E-virus. Det ble ikke funnet holdepunkt for aktuell infeksjon med hepatitt A-, hepatitt B-, hepatitt C-, Epstein-Barr- eller cytomegalovirus. Leverprøver og INR-verdier ble normalisert i løpet av 25 dager.
Virus og smittekilder
Hepatitt E forårsakes av hepatitt E-virus (HEV), som første gang ble påvist i 1983 ved immunelektronmikroskopi av avføring (fig 1). Viruset er et nakent, ikosahedralt, enkelttrådet RNA-virus som måler 32 – 34 nm i diameter, og som ikke er i slekt med hepatittvirusene A, B, C og D (1 ). Hepatitt E-virus fra pattedyr inndeles i fire genotyper, men bare én serotype, noe som er av betydning for diagnostikk og utvikling av vaksine. Hepatitt E-virus er nå plassert i en ny slekt, Hepevirus, i familien Hepeviridae (2 ).
Figur 1 Elektronmikroskopi av hepatitt E-virus. Foto Public Health Image Library, CDC
Hepatitt E-virus hos gris har nært slektskap med humant hepatitt E-virus og kan overføres eksperimentelt til primater (3 – 8 ). HEV-liknende virus er også påvist hos kyr og kyllinger (3 , 9 ). Serologisk er det holdepunkt for at gnagere kan infiseres (10 , 11 ). Flere studier indikerer at hepatitt E-virus fra gris kan smitte mennesker (5 , 7 , 8 , 12 , 13 ). Det er imidlertid fortsatt omdiskutert om hepatitt E er en zoonose.
Drikkevann med fekal forurensning er viktigste smittekilde for mennesker og årsak til store epidemier i områder med dårlige sanitære forhold, ofte etter flom. Det første utbruddet av hepatitt E (den gang kalt enterisk non-A non B hepatitt) ble beskrevet i 1955 – 56 i Delhi, India (14 ). Direkte person-til-person-smitte er av mindre betydning. En angrepsrate blant husstandsmedlemmer på 1 – 2 % er lav sammenliknet med hepatitt A (1 ). Smitte fra matvarer er beskrevet (7 ), men synes generelt å være av mindre betydning. Tilfeller av vertikal transmisjon og smitte ved blodtransfusjon er også rapportert (15 ).
Geografisk utbredelse
Hepatitt E er en utbredt sykdom i tropiske og subtropiske strøk. Internasjonalt er det vist økende forekomst av anti-HEV-antistoff med alder, og mange land har en seroprevalens i aldersgruppen 16 – 20 år på over 20 % (16 ). I en svensk studie ble det påvist IgG-antistoff mot hepatitt E-virus hos 6,0 % av dialysepasienter og 5,2 % i kontrollgruppen (17 ). I en annen svensk studie fant man en seroprevalens på 13 % blant griseoppdrettere og 9,3 % i kontrollgruppen med antatt lav risiko for hepatitt E-virus (18 ). Verken dialysepasienter eller griseoppdrettere hadde signifikant økt risiko for hepatitt sammenliknet med respektive kontrollgrupper.
Det må imidlertid bemerkes at tilgjengelige antistofftester viser store forkjeller i sensitivitet og spesifisitet, og at det er knyttet spesiell stor usikkerhet til seroprevalensundersøkelser i ikke-endemiske land (19 ). Det er ikke klart om den relativt høye seroprevalensen i ikke-endemiske land skyldes reell infeksjon med humant hepatitt E-virus, kryssreaksjon med andre relaterte virus eller falskt positive reaksjoner. Det er imidlertid klart at akutt hepatitt E forekommer i industrialiserte land, også blant personer som ikke har reist til endemiske områder (7 , 20 , 21 ). Slike tilfeller er foreløpig ikke påvist i Norge.
Meldingsplikt og forekomst i Norge
Hepatitt E var meldingspliktig til Meldingssystem for infeksjonssykdommer (MSIS) fra 1994 frem til juli 2003. Så langt vi kjenner til, utføres ikke undersøkelse for anti-HEV- antistoff andre steder i Norge enn ved Folkehelseinstituttet. Frem til utgangen av 2005 var det diagnostisert 38 tilfeller av akutt hepatitt E i Norge (fig 2). I 14 tilfeller var personen smittet i India, 11 personer var smittet i Pakistan og åtte var smittet i henholdsvis Bangladesh, Nepal, Sri Lanka, Vietnam, Brasil, Den dominikanske republikk, Eritrea og Sudan. For fem av tilfellene var smittested ukjent, men alle disse pasientene hadde utenlandske navn. Gjennomsnittsalder var 38 år (10 – 65 år). 26 av pasientene var menn, ni var kvinner og for tre var kjønn ikke oppgitt. Kun åtte personer hadde nordisk/europeisk navn.
Figur 2 Tilfeller av hepatitt E i Norge i perioden 1994 – 2005
Kliniske forhold
Inkubasjonstiden for hepatitt E er 15 – 60 dager, gjennomsnittlig 40 dager. Fekal utskilling av hepatitt E-virus og viremi begynner ca. én uke før symptomdebut. Virusutskilling i avføring og viremi pågår sjelden lenger enn varigheten av biokjemisk hepatitt (22 ). Angrepsrate under epidemier er høyest i alderen 15 – 40 år.
Sykdommen debuterer oftest med et influensaliknende sykdomsbilde med feber og kvalme. De fleste pasienter utvikler ikke klinisk hepatitt, og mange har asymptomatisk infeksjon. Personer med HEV-infeksjon som utvikler klinisk hepatitt, har vanligvis et sykdomsbilde som ikke skiller seg fra bildet ved andre typer virushepatitt. Noen pasienter utvikler imidlertid en kolestatisk form med høye ALP-verdier, slik vi rapporterer hos pasient 1. Kronisk bærerskap er ikke beskrevet.
Total dødelighet under epidemier har vært anslått til 0,2 – 4 % (1 ). Dødelighet blant gravide, spesielt i siste trimester, er imidlertid så høy som 10 – 20 % (23 ). Så langt vi kjenner til, er det ikke konstatert dødsfall som følge av hepatitt E i Norge.
Det finnes ingen spesifikk behandling mot hepatitt E (1 ). Pasient 1 ble forsøksvis behandlet med prednisolon pga. protrahert forløp med kolestatisk mønster og reagerte tilsynelatende positivt på dette. Effekt av steroider i denne sammenheng er imidlertid ikke dokumentert.
Diagnostikk
IgM-antistoff mot hepatitt E-virus kan normalt påvises fra symptomdebut og deretter i 2 – 3 måneder (fig 3). Anti-HEV-IgG-antistoff kan påvises kort tid etter IgM-respons. IgG- antistoff kan påvises i mange år, opptil 14 år hos 47 % av pasientene (1 ). Det er ukjent om pasienter som mister IgG-antistoff mot hepatitt E-virus, også mister beskyttende immunitet (1 ).
Figur 3 Typisk serologisk forløp ved HEV-infeksjon
Ved Folkehelseinstituttet utføres påvisning av IgG-antistoff i serum eller plasma (HEV-ELISA, MP Biomedicals United States, 29525 Fountain Pkwy, Solon, OH 44139 United States). IgM-påvisning utføres ikke. Kliniske opplysninger, sammenholdt med reiseanamnese og vurdering av virusspesifikt IgG-titer i forhold til mulig smittetidspunkt, har til nå vært oppfattet som tilstrekkelig til å utrede aktuelle tilfeller.
Infeksjon med hepatitt E-virus kan også diagnostiseres ved nukleinsyrepåvisning i blod og avføring (22 ). Det arbeides også med tester til påvisning av HEV-antigen. Studier på aper har vist at HEV-antigen kan påvises i serum før påvisning av antistoff og før nivåstigning av leverenzymer (24 ). Etter det vi kjenner til, er verken antigentester eller nukleinsyrebaserte metoder tilgjengelig for påvisning av hepatitt E-virus i Norge.
Pasienter med akutt hepatitt etter reise siste to måneder til endemiske områder, bør undersøkes for hepatitt E-infeksjon om det ikke finnes holdepunkt for annen akutt infeksiøs hepatitt. Andre personer med akutt hepatitt bør også vurderes undersøkt med tanke på hepatitt E etter at mer vanlige årsaker til hepatitt er utelukket (25 ).
Forebyggende tiltak
Det viktigste folkehelsetiltak for å bekjempe infeksjon med hepatitt E-virus, er forbedring av sanitære forhold i endemiske områder, spesielt ved å sikre befolkningen rent drikkevann. Reisende til endemiske områder kan forebygge smitte ved å innta kun desinfiserte eller industrifremstilte drikkevarer og følge vanlige forholdsregler som hindrer smitte gjennom mat (26 ). Det foregår arbeid med utvikling av vaksine mot hepatitt E-virus (27 ), men slik vaksine er ennå ikke tilgjengelig. Normalt humant immunglobulin, som inneholder lavt titer av anti-HEV-IgG-antistoff mot hepatitt E-virus, gir ingen beskyttelse.
