Mens man de siste årene har sett store fremskritt i behandlingen av hivinfeksjon, har det vært liten utvikling i diagnostikk og behandling av tuberkulose i utviklingsland. Tuberkulose er den hyppigste dødsårsaken hos hivpositive personer, likevel får kun en liten andel av dem nødvendig tuberkulosebehandling. Organisasjonen Leger Uten Grenser har erfart at effektiv tuberkulosebehandling er mulig også i utviklingsland.
HAART-behandling og tuberkulostatika innebærer mange interaksjonsproblemer og har til dels overlappende bivirkninger. Denne pasienten hadde alvorlig hepatitt og mukokutant syndrom, inkludert et utbredt utslett, og måtte stoppe all behandling i en periode. Foto Marius Trøseid
Rundt 40 millioner mennesker lever i dag med hiv, og av disse dør omtrent tre millioner hvert år. Omtrent ni millioner mennesker utvikler tuberkulose årlig, og to millioner dør av sykdommen. 11 millioner mennesker er syke av både hiv og tuberkulose, og slik koinfeksjon er den hyppigste dødsårsak hos hivpositive (1).
Omtrent en tredel av verdens befolkning er smittet av tuberkulosebakterien, men hos de fleste hindrer immunforsvaret at de får tuberkulosesykdom. Hivpositive personer er i gjennomsnitt 20 ganger mer utsatt for å bli syke av tuberkulose enn hivnegative (2). Høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) reduserer denne risikoen betraktelig, men HAART-behandlede pasienter er likevel 4 – 8 ganger mer utsatt for tuberkulose enn hivnegative (3). Rask diagnose og riktig behandling av tuberkulose er helt nødvendig for denne store gruppen, men kun en liten andel av koinfiserte personer i Afrika får nødvendig behandling (4). Grunnene til dette er sammensatte.
Diagnostikk – en utfordring
Diagnostikk av tuberkulose hos personer med hivinfeksjon er vanskelig av flere grunner. Mer enn halvparten av koinfiserte pasienter har sputumnegativ tuberkulose (5). CD4-tallet samvarierer med tettheten av mikrober i sputum, og pasienter med lavt CD4-tall har oftere sputumnegativ tuberkulose (6). Pasienter med CD4-tall < 200 celler/mm3 har dessuten oftere få eller ingen forandringer på røntgen thorax enn pasienter med et høyere CD4-tall (7). Det er med andre ord vanskeligst å stille en sikker diagnose hos de sykeste.
De diagnostiske utfordringene er enda større hos barn. Barn med tuberkulose produserer ofte mindre sputum og mangler oftere typiske forandringer på røntgen thorax (8). Hos de minste barna er det dessuten ofte vanskelig å stille en sikker hivdiagnose med de antistofftester som er tilgjengelige i utviklingsland. Barn født av hivpositive vil ha maternelle antistoffer helt frem til 18 måneders alder (9).
Opptil en firedel av pasientene med både hiv- og tuberkuloseinfeksjon utvikler ekstrapulmonal tuberkulose, med affeksjon av eksempelvis columna, lymfeknuter, urinveier og sentralnervesystem (10). Det er ofte ikke mulig å påvise tuberkelbasiller ved direkte mikroskopi av lymfeknuteaspirat, urin og spinalvæske hos disse.
Dyrking er ofte nødvendig for å stille en sikker diagnose. En studie utført i samarbeid med Leger Uten Grenser i Sør-Afrika viste at nesten halvparten av sputumnegative pasienter hadde dyrkingspositiv lungetuberkulose (8). Dyrking er imidlertid ressurskrevende og tidkrevende og er ikke tilgjengelig for svært mange pasienter. I praksis blir man ofte nødt til å behandle ut fra det kliniske bildet alene. Dessverre er vår erfaring er at de sykeste pasientene, de med sputumnegativ tuberkulose, uklare røntgenfunn og usikker diagnose, ofte ikke blir inkludert i de nasjonale behandlingsprogrammene for tuberkulose.
Ekstrapulmonal tuberkulose forekommer hyppigere blant hivpositive. Denne pasienten hadde glandeltuberkulose på halsen og fikk uttalte immunrekonstitusjonssymptomer etter oppstart av HAART-behandling. Foto Marius Trøseid
Behandling – vanskelig, men viktig
Behandling av pasienter med både hiv og tuberkulose er krevende, og det er store faglige, ressursmessige og logistiske utfordringer. Medisinsk sett kompliseres behandlingen ytterligere av blant annet overlappende og til dels alvorlige bivirkninger, interaksjonsproblemer, polyfarmasi samt økte problemer med immunrekonstitusjon eller paradokse reaksjoner (11). Spesielt er interaksjonsproblemer med rifampicin et problem pga. induksjon av cytokrom P450-systemet. Rifabutin er et effektivt alternativ som gir mindre interaksjonsproblemer, men midlet er ikke tilgjengelig for svært mange pasienter pga. høye kostnader (11). I de fleste utviklingsland er det ikke mulig å skreddersy HAART-behandlingen, slik vi er vant til i vår del av verden. Verdens helseorganisasjon anbefaler et efavirenzbasert regime for koinfiserte pasienter (9), men efavirenz er teratogent, og retningslinjene og behandlingsalternativene er mangelfulle når det gjelder de aller fleste kvinner i fertil alder.
Tuberkulosebehandling skal i prinsippet ha prioritet fremfor HAART-behandling mot hiv. Det ideelle tidspunktet for oppstart av HAART-behandling er heller ikke klarlagt (10, 11). På den ene side vil en stor del av disse pasientene dø i løpet av de to første månedene av tuberkulosebehandlingen, og tidlig HAART- behandling kan være livreddende (9, 10). På den annen side er risikoen for alvorlige immunrekonstitusjonssymptomer størst om man starter HAART-behandling tidlig hos pasienter med lavt CD4-tall. Retningslinjene er å starte HAART-behandling 2 – 8 uker etter oppstart av tuberkulosebehandling hos pasienter med CD4 < 200 celler/mm³ og vente til etter intensivfasen for pasienter med høyere CD4-tall (9). Selv om starttidspunktet for HAART-behandling ikke er klarlagt, er det liten tvil om at slik behandling er av svært stor betydning for overlevelsen hos pasienter med både hiv og tuberkulose. I en studie fra Thailand var 88 % av de koinfiserte som fikk HAART-behandling i live etter tre år, sammenliknet med 9 % av historiske kontrollpersoner (12).
Verdens helseorganisasjons behandlingsstrategi for tuberkulose har i flere år vært basert på direkte observert terapi, dvs. at pasientene får utdelt og må svelge medisiner i påsyn av helsepersonell daglig. Dette kan gi ekstra utfordringer for behandling av pasienter med både hiv og tuberkulose, som ofte må oppsøke ulike steder for å få henholdsvis HAART-behandling og tuberkulosebehandling (8). Lang og kostbar reisevei for allerede svært syke mennesker og tap av livsviktige inntekter gjør at mange pasienter faller fra i løpet av behandlingstiden.
Resistent tuberkulose – et alvorlig alarmsignal
Ineffektiv behandling av tuberkulose og manglende utvikling av nye behandlingsalternativer har bidratt til fremveksten av multiresistent tuberkulose, definert som resistens mot både rifampicin og isoniacid. Verdens helseorganisasjon har anslått at over 4 % av nye tuberkulosetilfeller årlig er multiresistent sykdom (13). Disse estimatene er imidlertid svært usikre, da man i liten grad har mulighet til å gjøre dyrking og resistensundersøkelser i utviklingsland. Behandling av multiresistent tuberkulose tar opptil to år, bl.a. fordi annenhåndspreparatene er mindre potente enn førstelinjebehandlingen. Behandlingen er dessuten så kostbar at de færreste pasienter i utviklingsland har tilgang til den.
De siste årene er det kommet rapporter om tuberkulosebakterier med utvidet resistens (extensively drug-resistant tuberculosis; XDR tuberculosis), definert som resistens mot både rifampicin, isoniacid og fluorokinoloner samt mot minst ett injiserbart annenhåndspreparat (14). I en alarmerende studie fra Sør-Afrika døde 52 av 53 hivpasienter med XDR-tuberkulose i løpet av noen få uker (15).
Utfordringene
Bedre og raskere diagnostikk, flere behandlingsalternativer, kortere behandlingstid, bedre retningslinjer og mer oppmerksomhet rettet mot integrert behandling av koinfiserte pasienter er helt nødvendig for å bekjempe hiv-/tuberkulosepandemien. Mens hivepidemien har fått mye oppmerksomhet de siste årene og behandlingsfremskrittene er mange, er det få fremskritt innen diagnostikk og behandling av tuberkulose. Mikroskopi av sputum ble utviklet på slutten av 1800-tallet, og det har ikke skjedd noen prinsipielle endringer i tuberkulosebehandlingen siden rifampicin kom på markedet for snart 40 år siden. Manglende økonomiske incentiver er en hovedårsak til at tuberkulose, i tillegg til andre sykdommer som fortrinnsvis rammer mennesker i den tredje verden, nedprioriteres (16).
Genteknologisk diagnostikk, som brukes i utstrakt grad i den industrialiserte verden, krever avansert utstyr i profesjonelle laboratorier og er derfor ikke tilpasset forholdene i utviklingsland. Verdens helseorganisasjon har beregnet at det vil koste 5 – 15 millioner amerikanske dollar å tilpasse disse og andre diagnostiske tester til bruk i den tredje verden. I forhold til hva som brukes til forskning totalt sett innen farmasøytisk industri, er dette ikke mye penger. Så langt har ingen farmasøytiske firmaer villet investere de midlene som trengs (5).
Noen eksisterende medikamenter som fluorkinoloner, oxazolidioner og rifamyciner har antituberkuløs effekt. Alle disse midlene er imidlertid patentbeskyttet, og de aktuelle firmaene har ikke vist vilje til å frigi dem for videre ikke-kommersiell forskning. Med fremveksten av multiresistent tuberkulose behøves det også helt nye medikamenter, basert på andre virkestoffer. Det er langt frem, og det vil ta minst 6 – 7 år å utvikle et nytt legemiddel om vi starter nå (5).
Det trengs derfor et sterkt engasjement og lederskap fra regjeringer og internasjonale organisasjoner for å sørge for alternative metoder for forskning på og finansiering av bekjempelsen av tuberkulose. Verdens helseorganisasjon har nylig opprettet en arbeidsgruppe, Intergovernmental working group on public health, innovation and intellectual property (IGWG), der formålet er å opprette et globalt rammeverk for forskning og utvikling av medisiner, styrt etter pasientenes behov og ikke etter kommersielle interesser (16). Tuberkulose er blitt neglisjert i for lang tid og bør prioriteres når arbeidsgruppen møtes til høsten. Norge er representert i gruppen og har dermed en god mulighet til å bidra til at tuberkulosepasienter med og uten hiv kan sikres bedre behandling.
