Rosiglitazon – statistikk til nytte og besvær

Metaanalyse om rosiglitazon

En metaanalyse er et statistisk verktøy som kombinerer funn fra flere uavhengige studier for å påvise effekter med større statistisk styrke enn enkeltstudiene kan (6). Den statistiske analysen kompliseres når antallet hendelser i de inkluderte studiene er lavt.

Den aktuelle metaanalysen inkluderte 15 publiserte og 27 upubliserte randomiserte studier av minst 24 ukers varighet, som sammenliknet pasienter behandlet med rosiglitazon med pasienter som brukte andre ulike antidiabetika (5). Forfatterne konkluderte med at pasienter som brukte rosiglitazon, hadde økt risiko for hjerteinfarkt (oddsratio 1,43, 95 % KI 1,03 – 1,98) og en tendens til økt risiko for kardiovaskulær død (oddsratio 1,64, 95 % KI 0,98 – 2,74) (tab 1).

Blant metaanalysens styrker er at de fleste studiene har en kontrollgruppe som også fikk placebo, og at upubliserte studier er tatt med (7). Den valgte statistiske analysemetoden, Peto-metoden, fungerer i de fleste sammenhenger godt sammenliknet med andre metoder for metaanalyse av sjeldne hendelser (6).

Ett av flere statistiske problemer er at petometoden ikke fungerer helt tilfredsstillende når det er et misforhold mellom antallet pasienter og kontrollpersoner (6). I datasettet har 19 av 40 inkluderte småstudier et misforhold på 2: 1 eller verre. Metoden ekskluderer dessuten studier der det verken er hendelser i pasient- eller kontrollgruppen. Dette er en vanlig tankegang i flere typer metaanalyser; en studie uten hendelser anses som informasjonsløs. Dette er likevel bare delvis riktig og kan føre til overestimering av effektstørrelser, som for eksempel oddsratio eller prevalenstall, fordi antallet hendelser blir satt i forhold til en for liten totalpopulasjon (7).

Peto-metoden er en modell med faste effekter (fixed effects). Dette betyr at man antar at alle de inkluderte studiene egentlig har samme oddsratio, og at observerte forskjeller kun er tilfeldig variasjon. Den statistiske testen man har brukt for å legitimere dette, Cochrans Q-test, har dessverre begrenset mulighet til å oppdage manglende homogenitet mellom studier med få hendelser (7). Ved å se bort fra en mulig heterogenitet vil effekter estimeres som mer ekstreme, samtidig som usikkerheten i dem estimeres som lavere. Dette betyr i praksis høyere odds for hjerteinfarkt og smalere konfidensintervall.

I enhver statistisk analyse er det viktig at man ikke sammenlikner epler og pærer, og en metaanalyse er intet unntak. De 42 studiene i denne metaanalysen hadde ikke forhåndsdefinerte kriterier for hjerteinfarkt og ingen uavhengig endepunktskomité. Man vet med andre ord ikke om endepunktet hjerteinfarkt var definert på samme måte. Siden antall hendelser var meget lavt i de små og kortvarige studiene (1 – 2 hjerteinfarkter i 36 studier, og 1 – 2 kardiovaskulære dødsfall i 21 studier), kan oddsratio bli sterkt endret ved eventuelt ulike definisjoner av hjerteinfarkt.

At hjerteinfarkt og kardiovaskulær død behandles som uavhengige hendelser, selv om de gjerne forekommer hos samme person, er også problematisk. Forfatterne behandler dermed to sannsynlig høyt korrelerte hendelser som ukorrelerte, samtidig som de bruker resultatene fra de to analysene for å styrke sine konklusjoner.

I denne metaanalysen er det altså gjort flere metodiske valg som påvirker resultatene, og de fleste fører til en overestimering av risiko for hjerteinfarkt ved bruk av rosiglitazon. Som hypotesegenererende studie er analysen likevel viktig. En nylig publisert reanalyse av de samme 42 studiene, der man har tatt høyde for flere av de nevnte punktene, utelukker ikke at rosiglitazon kan øke risikoen for hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død, men heller ikke det motsatte (7).

Non-inferiority-studier

Kliniske studier med aktive kontroller er ofte designet for å vise at en ny behandlingsmetode er «minst like god som» en annen, standard behandling. Det er ikke mulig å bevise at to typer behandling har eksakt samme effekt. For å vise at to behandlingsmetoder er like, viser man derfor at de ikke er mer forskjellige enn en spesifisert margin i den ene eller andre retningen. Formålet med en non-inferiority-studie er å vise at en behandling ikke er dårligere enn denne spesifiserte marginen. En forbedring av en hvilken som helst størrelse faller således innenfor definisjonen (8). Denne typen studier har flere begrensninger, og selv resultatene fra en perfekt utført slik studie anses ikke som like solide som forsøk designet for å vise at en behandling er bedre enn en annen.

Siden statistiske analyser forholder seg til sannsynligheter for at resultater og konklusjoner er riktige, er det viktig å ha konservative referansemetoder; en slik verstefallstankegang belyser usikkerheten til både forsøksspørsmålet, analysen og resultatene. Det er et problem at det dessverre ikke finnes noen konservativ måte å gjøre analysene i non-inferiority-studier på (8).

RECORD-studien

Dette er en pågående randomisert, multisenter, åpen, non-inferiority-studie med 4 447 pasienter med type 2-diabetes (9). Studien er designet spesielt for å studere kardiovaskulære endepunkter hos en gruppe diabetikere behandlet med rosiglitazon i kombinasjon med metformin eller sulfonylurea sammenliknet med pasienter som kombinasjonsbehandles med et sulfonylureapreparat og metformin. Det primære endepunktet er tid til første kardiovaskulære hendelse som fører til hospitalisering eller død. Rekrutteringen startet i 2001 og ble avsluttet i 2003. Studien er planlagt avsluttet etter seks år, men bekymringen som oppsto etter publikasjonen av Nissens metaanalyse (5), gjorde at man valgte å publisere en interimsanalyse etter en gjennomsnittlig oppfølging på 3,75 år (10). Den viste at 9,8 % av de rosiglitazonbehandlede pasienter nådde det primære endepunktet mot 9,1 % i kontrollgruppen (tab 1). Antall hjerteinfarkt var 43 (1,9 %) i rosiglitazongruppen og 37 (1,7 %) i kontrollgruppen. Resultatene er dessverre ikke konklusive og gir ikke svar på om rosiglitazon gir økt risiko for en kardiovaskulær hendelse eller ikke.

Den statistiske styrken i RECORD-studien ble initialt estimert til 99,2 % basert på 11 % hendelser per år i kontrollgruppen. Interimsanalysen viste at det ikke har vært mer enn 3,1 % hendelser per år, og en reestimering av styrke viser at denne i realiteten er nærmere 70 % (10).

Et viktig, men komplisert, spørsmål i non-inferiority-studier er valget av non-inferiority-marginen. Hvor mye dårligere kan vi tillate at dataene sier den nye behandlingen er, før det må oppfattes som uheldig for pasientene? For at to aktive behandlinger skal anses som likeverdige, må forskjellen mellom dem i alle fall være vesentlig mindre enn forskjellen mellom standardbehandling og placebo. I RECORD-studien testes det om øvre grense av konfidensintervallet for hasardratio til den alternative behandlingen, altså en eller annen kombinasjon med rosiglitazon, er mindre enn 1,20, uten at det går klart frem hvorfor akkurat denne verdien er valgt. Er en mulig økning i relativ risiko på 20 % en akseptabel definisjon av «ikke dårligere»?

RECORD-studiens valg av endepunkt kan synes å være definert på en måte som gjør at sjansen for å vise «non-inferiority» øker (11). Så mens metaanalysen altså mest sannsynlig overestimerer negative kardiovaskulære effekter av rosiglitazon, kan RECORD-studien muligens underestimere dem, og derfor ikke finne reelle statistiske forskjeller.

Til tross for begrensninger i begge studiene overlapper konfidensintervallene for effektestimater i interimsanalysen estimatene i metaanalysen, fra en mulig redusert risiko på 25 % til en økt risiko på 81 % for hjerteinfarkt i rosiglitazongruppen (tab 1). Dette funnet støtter viktigheten av å teste hypotesen om økt kardiovaskulær risiko hos pasienter som behandles med rosiglitazon i nye studier.

Konklusjon

Den aktuelle metaanalysen har stor verdi for hypotesegenerering, mens det kan sås tvil om den randomiserte RECORD-studien kan gi svar på spørsmålet om rosiglitazon gir økt risiko for hjerteinfarkt. Leger må bruke sitt kliniske skjønn ved bruk av rosiglitazon og i samråd med pasienten veie mulige fordeler og ulemper i forhold andre antidiabetika.