Legemidler er viktig i forebygging og behandling av sykdommer og plager. Med stadig flere legemidler og flere pasienter som bruker legemidler, gjerne flere samtidig, øker risikoen for bivirkninger og legemiddelinteraksjoner, og gjennomføring av medisineringen blir vanskeligere. Legemiddelrelaterte problemer medfører betydelig sykelighet (1) og dødelighet (2), samt økte utgifter i helsevesenet (3), og dette rammer både den enkelte pasient og samfunnet. Norske og internasjonale studier viser at forekomsten av slike problemer er høy i sykehjem (4, 5), sykehus (6, 7) og allmennpraksis (8, 9), og det er bred enighet i fagmiljøene om et betydelig forbedringspotensial. Helse- og omsorgsdepartementet anmoder i Legemiddelmeldingen (10) om industriuavhengig forskning med søkelys på dette området.
Systematisk gjennomgang av pasienters totale legemiddelbruk med bakgrunn i klinisk informasjon er en effektiv metode for å identifisere legemiddelrelaterte problemer og iverksette intervensjoner (4, 5, 11, 12). Denne metoden anvendes i dag både i forskningssammenheng og i klinisk praksis, spesielt av kliniske farmasøyter som er tilknyttet sykehus og sykehjem. Imidlertid eksisterer det ulike definisjoner og klassifiseringer av legemiddelrelaterte problemer (13 – 16), og i dokumentasjon av intervensjoner i klinisk praksis brukes det ofte modifiserte varianter av disse inndelingene. Både i forskning og klinisk praksis vil det være en fordel med et felles klassifiseringssystem.
Vi ønsket å utvikle og validere et norsk klassifiseringssystem for legemiddelrelaterte problemer, basert på internasjonale publiserte systemer, klinisk erfaring og en konsensusprosedyre. Klassifiseringen skal inneholde entydige definisjoner, være anvendelig i ulike settinger (allmennpraksis, sykehus, sykehjem, apotek), i ulik kontekst (forskning, klinisk praksis), og med ulik klinisk informasjonsgrunnlag (pasient, journal, kardeks, resept).
Materiale og metode
Utvikling av klassifiseringssystem
Prosessen ble innledet med et seminar for ti leger og farmasøyter med erfaring i legemiddelgjennomgang fra forskning eller klinisk virksomhet. En arbeidsgruppe (forfatterne) utarbeidet så et utkast til klassifisering med en hierarkisk struktur, basert på publiserte inndelinger (15) for å sikre sammenliknbarhet med internasjonale studier.
I den videre utviklingen av klassifiseringen har vi brukt elementer fra modifisert Delphi-teknikk. Ved denne metoden blir det oppnådd konsensus mellom uavhengige eksperter gjennom en «taus idédugnad» (silent brainstorming) i flere runder, hvor deltakerne i et «panel» produserer ideer individuelt og uten innbyrdes diskusjon. Ideene blir kommunisert til en gruppe beslutningstakere, som diskuterer innspillene og justerer utkastet for deretter på ny å sende ut revidert utkast til deltakerne i panelet. Kommunikasjon mellom deltakerne og beslutningstakerne foregår per (e-)post (17). I motsetning til klassisk Delphi-teknikk har paneldeltakerne i denne studien ikke foretatt en rangering av de ulike elementene etter relevans.
Utkast til klassifisering ble sendt til medisinske og farmasøytiske fagmiljøer i Norge (oktober 2005). Adressatene var: Norsk forening for farmakoepidemiologi, Klinisk faggruppe av Norske Sykehusfarmasøyters forening, e-postlisten «EYR» for allmennpraktiserende leger, de fem regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS), Norges Farmaceutiske Forening, Apotekforeningen, Norsk Selskap for Farmakologi og Toksikologi. Høringsgruppen ble anmodet om å kommentere struktur, innhold, klinisk relevans og ordlyden i klassifiseringen, samt å komme med endringsforslag. Forfatterne vurderte samtlige kommentarer og innspill fra høringsgruppen, og utkastet til klassifiseringen ble justert tilsvarende. Revidert utkast ble returnert til alle respondentene (mars 2006), men det kom ingen ytterlige kommentarer i den andre høringsrunden.
Validering av klassifiseringen
Aktuelle fagmiljøer ble invitert til å delta i valideringen av klassifiseringen. Hensikten var å utprøve om svarpanelet brukte klassifiseringssystemet likt med henblikk på å allokere ulike legemiddelrelaterte problemer til de aktuelle kategorier. Svarpanelet besto av 26 farmasøyter og 13 leger med tilknytning til sykehus, sykehjem, allmennpraksis og apotek. Disse fikk tilsendt 26 korte, reelle kasuistikker (ramme 1). Hver inneholdt minst ett spesifikt legemiddelrelatert problem, som deltakerne ble bedt om å tilordne den mest relevante hoved- eller underkategori i klassifiseringen. Samtlige kategorier i klassifiseringssystemet var representert i kasuistikkene. I de tilfellene hvor en paneldeltaker har angitt flere ulike problemkategorier for en enkelt kasuistikk, vises resultatet i desimaler, for eksempel 0,5 ved klassifisering i to kategorier, og 0,3 for tre kategorier. Prosedyren ble gjennomført analogt i en større australsk studie (16).
Ramme 1
Eksempler på kasuistikker brukt i valideringen av klassifiseringen
Mann 62 år, klager over tretthet. Behandling med Remeron ble påbegynt i forrige uke og han tar nå 30 mg til natten. Fra før bruker han Vival 10 mg x 3, samt Imovane 5 mg for å få sove. Klassifiser denne problemstillingen (kasus 1: 36 % enighet).
Kvinne 87 år, klager over økende tungpustethet og hevelse i beina. Hun har kjent atrieflimmer og postinfarktsvikt. Hun bruker Marevan, Triatec 10 mg og Diural 40 mg x 2. Tidligere har hun også brukt betablokker og Aldactone, men disse medikamentene ble seponert pga. uttalt bradykardi og hypotensjon. Du er usikker på hvilke endringer mht. pasientens medikasjon som vil være hensiktsmessige. Klassifiser denne problemstillingen (kasus 5: 51 % enighet).
Kvinne 80 år, sykehjemsbeboer. Pasienten har artrose og klager over stadige smerter i rygg og hofter. Hun bruker Paracetamol 500 mg x 2. Klassifiser denne problemstillingen (kasus 20: 92 % enighet).
Mann 60 år, med diabetes og iskemisk hjertesykdom leverer resept på Viagra 50 mg til apoteket. Hans andre medisiner er: Ismo, Metformin, Mindiab, Albyl-E, Renitec og Selo-Zok. Du påpeker at Viagra ikke skal brukes sammen med nitrater. Klassifiser denne problemstillingen (kasus 22: 74 % enighet).
Resultater
Definisjon og klassifisering av legemiddelrelaterte problemer
Det var enighet om at legemiddelrelaterte problemer kan defineres slik: «En hendelse eller et forhold som skjer i forbindelse med legemiddelbehandling, og som reelt eller potensielt interfererer med ønsket helseeffekt» (15). Med et potensielt problem menes forhold som kan forårsake legemiddelrelatert sykelighet eller død dersom man unnlater å følge opp, mens et aktuelt problem allerede manifesterer seg med tegn og symptomer.
Legemiddelrelaterte problemer deles i seks hovedkategorier og 12 underkategorier (tab 1). Kategoriene er angitt i rekkefølge normalt for legemiddelbehandling.
|
Tabell 1 Klassifisering av legemiddelrelaterte problemer
|
|
Kategori
|
Definisjon
|
Eksempel
|
|
1. Legemiddelvalg
1a. Behov for tillegg av legemiddel
|
Det mangler ett eller flere legemidler for en gitt indikasjon ifølge etablerte nasjonale/internasjonale retningslinjer. Avvik fra retningslinjer som er begrunnet ut ifra pasientens individuelle behandlingsmål og risikofaktorer, anses ikke som problem
|
Statiner etter hjerteinfarkt
Acetylsalisylsyre etter hjerneslag
ACE¹-hemmer ved hjertesvikt
Kalktilskudd ved kortisonbehandling
Ubehandlet/underbehandlet smerte
|
|
1b. Unødvendig legemiddel
|
Et legemiddel anses som unødvendig dersom indikasjon ikke (lenger) er til stede, ved manglende seponering, eller dobbeltforskrivning av 2 eller flere legemidler fra samme terapeutiske gruppe
|
Antibiotikakur ferdig
Ibux og Voltaren til samme pasient
Bruk av Hiprex hos pasient med permanent kateter
|
|
1c. Uhensiktsmessig legemiddelvalg
|
Ikke begrunnet avvik fra samsvar mellom legemiddel og diagnose/indikasjon, eller absolutt/relativ kontraindikasjon pga. f.eks. alder eller komorbiditet. Avvik som er begrunnet og ønsket ut ifra pasientens individuelle behandlingsmål og risikofaktorer, anses ikke som problem
|
NSAID² ved redusert nyrefunksjon
Bredspektret antibiotikum for banal infeksjon
Antipsykotisk middel for senil uro
Amitryptilin og andre legemidler med antikolinerg effekt hos eldre
ACE¹-hemmer ved aortastenose
|
|
2. Dosering
2a. For høy dose
2b. For lav dose
2c. Ikke-optimalt doseringstidspunkt
2d. Ikke-optimal formulering
|
Ikke-optimal dosering, inklusive doseringstidspunkt og formulering ifølge etablerte nasjonale/internasjonale retningslinjer. Avvik fra retningslinjer som er begrunnet og ønsket ut ifra pasientens individuelle behandlingsmål og risikofaktorer, anses ikke som problem
|
For høy dose ACE¹-hemmer i forhold til nyrefunksjon
For lav dose paracetamol i forhold til symptomgivende artrose
Nitrater gis uten nitratfri periode
Diuretika dosert om kvelden
Bør få retardformulering fremfor «vanlig» tablett, for eksempel vanndrivende eller smertestillende
|
|
3. Bivirkning
|
En bivirkning er en skadelig og utilsiktet virkning av et legemiddel som inntreffer ved doser som normalt brukes til mennesker eller dyr med sikte på forebyggende behandling, diagnose, behandling av sykdom eller på å gjenopprette, korrigere eller modifisere fysiologiske funksjoner (WHO)
|
Ortostatisk hypotensjon, ustøhet/fall ved bruk av blodtrykkssenkende legemiddel
Rabdomyolyse ved bruk av statin
Utslett (rash) ved bruk av penicillin
|
|
4. Interaksjon
|
Interaksjoner som gir/kan gi utilsiktede kliniske effekter. Legemiddelkombinasjon med tilsiktet summasjonseffekt anses ikke som problem
|
SSRI³ og trisykliske antidepressiver (økt s-konsentrasjon av TCA)
Furosemid og NSAID² (redusert diuretisk effekt)
Furosemid og digitalis (økt effekt/toksisitet av digitalis ved hypokalemi)
Legemiddel og ulike naturlegemidler/tilskudd/helsekost f.eks. eksempel johannesurt og warfarin
|
|
5. Avvikende legemiddelbruk
5a. Legemidler som administreres av helsepersonell
5b. Legemidler som administreres av pasient
|
Pasientens reelle legemiddelbruk avviker fra ordinasjon mht. legemiddel, dosering eller doseringstidspunkt. Det forutsettes at ordinasjoner er basert på en felles forståelse mellom forskriver og pasient (concordance) dersom dette er mulig (unntak: pasienter med demens, akuttmedisin, etc.)
|
Pasienten har fått feil legemiddel eller dose (for mye/for lite/ingen), eller til feil tidspunkt
Knusing av tablett/åpning av kapsler som ikke bør knuses/åpnes
Pasienten har tatt feil legemiddel eller dose (for mye/for lite/ingen), eller til feil tidspunkt
Praktisk problem med å ta legemiddel (klarer ikke åpne boks, svelgevansker, kvalme/oppkast)
Misforståelse av bruksanvisning – behov for informasjon/veiledning
Problem med generisk bytte. Logistikkproblemer medregnes ikke
|
|
6. Annet
6a. Behov for/manglende monitorering av effekt og toksisitet av legemidler
|
Monitorering med hensyn til effekt og toksisitet av legemidler mangler eller gjøres ikke ifølge retningslinjer
|
Klinisk undersøkelse (blodtrykk, ødemer, vekt) f.eks. vekt ved hjertesvikt
Laboratorieprøver (kreatinin, kalium, INR, etc.) f.eks. regelmessig telling av HbC ved Leponex-behandling
Røntgen
|
|
6b. Mangelfull føring/uklar dokumentasjon av legemiddelkurve/kardeks/resept
|
|
Legemiddelkurve/kardeks/resept som mangler opplysninger vedrørende legemiddel (styrke, formulering) samt bruksanvisning (doseringstidspunkt etc.)
Feil ved overføring mellom ulike kilder
|
|
6c. Annet
|
Generelle terapidiskusjoner som inkluderer flere ulike problemer og som ikke kan føres andre steder
|
Pasienten har et behov og det behøves en diskusjon rundt hvordan man kan finne optimal legemiddelterapi, f.eks. er det riktigst å endre dose eller legge på ny terapi, og hva er mest optimalt for denne pasienten?
|
|
[i]
|
Validering av klassifiseringssystemet
I gjennomsnitt ble det oppnådd 70 % (median 70 %, variasjonsbredde 36 – 99 %) enighet om problemkategori (tab 2). For ti av de 26 kasuistikkene valgte minst 75 % av respondentene samme kategori, og for 24 kasuistikker klassifiserte over halvparten likt. 22 enkeltkasuistikker ble klassifisert i flere ulike kategorier av en eller flere respondenter. Det var ingen gruppeforskjeller mellom leger og farmasøyter, men for enkelte av problemstillingene var det større variasjon i klassifiseringen, og i disse tilfellene fant vi større forskjell både innen og mellom yrkesgruppene.
|
Tabell 2 Validering av klassifiseringssystem: Svarpanelets (N = 39) angivelse av problemkategori til 26 kasuistikker¹
|
|
Kasusnummer
|
|
Kategori
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7
|
8
|
9
|
10
|
11
|
12
|
13
|
14
|
15
|
16
|
17
|
18
|
19
|
20
|
21
|
22
|
23
|
24
|
25
|
26
|
|
1. Legemiddelvalg
|
13,9
|
19,5
|
25,5
|
25,9
|
19,7
|
28,2
|
31
|
1,5
|
31,4
|
–
|
1
|
0,5
|
–
|
26,4
|
33,5
|
1
|
34,5
|
10,5
|
6
|
2,5
|
|
7,5
|
0,5
|
3
|
|
3
|
|
2. Dosering
|
4,1
|
17,5
|
6,7
|
10,1
|
3,1
|
3,9
|
6
|
14
|
1,3
|
34
|
–
|
5,5
|
1
|
0,3
|
1,8
|
–
|
–
|
1
|
30
|
36
|
0,5
|
–
|
–
|
14
|
4,8
|
1,8
|
|
3. Bivirkning
|
10,2
|
–
|
–
|
–
|
–
|
3,8
|
1
|
0,5
|
0,3
|
1
|
–
|
–
|
–
|
7,5
|
–
|
–
|
–
|
–
|
–
|
–
|
–
|
1
|
8
|
–
|
13,8
|
–
|
|
4. Interaksjon
|
9,4
|
–
|
–
|
–
|
1,5
|
0,3
|
–
|
19
|
1
|
1
|
–
|
–
|
–
|
4,3
|
2,5
|
4,5
|
1
|
–
|
–
|
–
|
–
|
29
|
–
|
–
|
–
|
–
|
|
5. Avvikende legemiddelbruk
|
0,2
|
–
|
3,5
|
0,8
|
–
|
–
|
–
|
–
|
1
|
1
|
23,5
|
33
|
15,9
|
–
|
0,2
|
–
|
–
|
26
|
1
|
–
|
38,5
|
1,5
|
23
|
19
|
–
|
27,7
|
|
6. Annet
|
1,2
|
2
|
3,3
|
2,2
|
13,7
|
2,8
|
–
|
4
|
2
|
2
|
13,5
|
–
|
22,1
|
0,5
|
1
|
33,5
|
3,5
|
1,5
|
2
|
0,5
|
–
|
–
|
6,5
|
2
|
19,4
|
4,5
|
|
Totalt antall respondenter²
|
39
|
39
|
39
|
39
|
38
|
39
|
38
|
39
|
37
|
39
|
38
|
39
|
39
|
39
|
39
|
39
|
39
|
39
|
39
|
39
|
39
|
39
|
38
|
38
|
38
|
37
|
|
[i]
|
Diskusjon
I artikkelen foreslås en norsk definisjon og et klassifiseringssystem for legemiddelrelaterte problemer. Systemet bygger på en tverrfaglig enighet hvor leger og farmasøyter fra kliniske og vitenskapelige stillinger har vært involvert. Klassifiseringen er et redskap for å håndtere utfordringer i forhold til legemiddelbehandling, og systemet vil kunne bidra til bedre dokumentasjon av ulike problemstillinger.
Høringsgruppens faglige og geografiske heterogenitet bidrar til klassifiseringssystemets relevans for ulike aspekter av legemiddelbehandlingen (forskrivning, monitorering, bruk, dokumentasjon), for ulike formål og for ulike deler av helsevesenet. Fagmiljøet i Norge på dette området er relativt oversiktlig, men det er likevel mulig at ikke alle eksperter er blitt inkludert.
Konsensusbaserte prosedyrer er velegnet for å integrere forskningsbasert og erfaringsbasert kunnskap. Modifisert Delphi-teknikk er en etablert metode for utvikling av kliniske retningslinjer og kvalitetsindikatorer (17). Denne metoden sikrer at ulike meninger fremmes, uavhengig av deltakernes relasjoner, posisjon og status. Kommunikasjon per (e-)post muliggjør deltakelse av geografisk spredte eksperter. På den annen side er metoden tidkrevende, og fravær av diskusjon kan muligens medføre at dårlige ideer ikke blir eliminert, eller at gode ideer blir oversett.
Van Mil og medarbeidere har vurdert 14 ulike inndelinger av legemiddelrelaterte problemer som er blitt referert i litteraturen (18). Gruppen påpeker at klassifiseringssystemer bør gjennomgå en validering, og at også resultatene av denne prosedyren bør publiseres. Imidlertid er bare et fåtall av klassifiseringer validert. Vi har gjennomført en kasuistikkbasert valideringsprosedyre blant et heterogent svarpanel for å undersøke klassifiseringens innhold (content) og åpenbare validitet (face).
Klassifiseringssystemet har en åpen, hierarkisk struktur som kan tilpasses og utvides med flere (under)kategorier etter behov med hensyn til formål, setting og tilgang på klinisk informasjon. Intensjonen var å konstruere en basismodell som omfatter mange ulike problemstillinger, men samtidig har vi prioritert enkelhet og fleksibilitet fremfor et utdypende detaljnivå. Det er tatt utgangspunkt i publiserte klassifiseringer for å sikre sammenliknbarhet med internasjonale modeller.
Vi har valgt å inkludere både aktuelle og potensielle problemer i definisjonen av legemiddelrelaterte problemer (15). Dette valget bunner i vår oppfatning om viktigheten av å identifisere problemer allerede før disse blir manifeste og derved forebygge eventuelt negativt utfall av legemiddelbruk, som for eksempel manglende effekt eller økt morbiditet. Både potensielle og aktuelle problemer kan identifiseres ved blant annet å gjennomføre systematiske gjennomganger av pasienters samlede legemiddelbruk med jevne mellomrom.
Blant deltakerne i høringsgruppen var det enighet om at underbehandling, «behov for tillegg av legemiddel», skulle inngå i klassifiseringssystemet. Strengt tatt er denne problemstillingen ikke knyttet til ett eller flere bestemte legemidler, men til mangelen på en forventet effektiv behandling eller til etterlevelse av retningslinjer for å forebygge sykdom, for eksempel antikoagulasjon etter hjerteinfarkt. Vårt syn sammenfaller med det til Van Mil og medarbeidere. De kritiserer fraværet av kategorien underbehandling i flere publiserte inndelinger og påpeker at vurderingen om aktuell behandling av en gitt tilstand er effektiv, inngår logisk i en legemiddelgjennomgang (18). Dette forutsetter imidlertid tilgang til relevant klinisk informasjon, slik som symptomer og laboratorieprøver, og som i noen settinger vil være mangelfull, for eksempel i apotek.
Valideringen av klassifiseringssystemet viste i gjennomsnitt 70 % enighet om valg av kategori. Vi hadde ikke forhåndsdefinert en grenseverdi på grunn av manglende sammenlikningsgrunnlag i litteraturen. Imidlertid er vårt funn i tråd med en australsk valideringsprosedyre for klassifisering av legemiddelrelaterte problemer hvor man fant samsvar på 69,9 % (16). For enkelte kasuistikker var det større variasjon i klassifiseringen. Enkelte var relativt sammensatte, og det var utfordrende å klassifisere disse som ett enkelt problem i en enkelt kategori. Det er kjent at i slike valideringer er det vanskelig å skille mellom prosessene, dvs. problemoppfatning og klassifiseringen i seg selv (18). Tilhørighet til yrkesgruppe påvirket ikke valget av kategori, og dette taler for kategorienes entydighet og systemets robusthet.
Vi synes det var tilstrekkelig enighet til å ta klassifiseringen i bruk i forskningsprosjekter og klinisk praksis, for eksempel i kommunikasjonen mellom leger, kliniske farmasøyter og apotekfarmasøyter, også med pasienter. Det er ønskelig med en evaluering og eventuelt revisjon av klassifiseringen etter en tids bruk og erfaring.
