Fedme blir et stadig større helseproblem i Norge. Mottiltak omfatter kostendringer, økt fysisk aktivitet, kirurgisk inngrep og farmakologisk intervensjon. I Norge er tre legemidler med forskjellige virkningsmekanismer godkjent for fedmebehandling. Det siste preparatet på markedet er rimonabant, en selektiv cannabinoid 1-reseptorantagonist. Kunnskap om mekanismene i det endocannabinoide system kan gi nye muligheter for behandling av overvekt og andre kardiovaskulære risikofaktorer. I artikkelen diskuteres det endocannabinoide systemets rolle i fedmebehandling, og det gis en oppsummering av resultater fra kliniske studier på effekt og sikkerhet av rimonabant.
Systemet omfatter cannabinoidreseptorer, endocannabinoider og enzymer som inngår i syntesen og nedbrytingen av disse. Cannabinoid 1-reseptorer (CB1) finnes i sentralnervesystemet, og er særlig uttrykt i hjernebarken, lillehjernen, basalgangliene og hippocampus (1, 2). Perifert finnes reseptorene i vev som bidrar til regulering av energibalanse, for eksempel gastrointestinaltractus, lever, muskler og fettvev (3). Cannabinoid 2-reseptorer (CB2) er særlig uttrykt i immunsystemet (1, 3). Flere endogene ligander, deriblant arakidonyletanolamid (anandamid) og 2-arakidonylglyserol, er beskrevet (1, 3).
CB1 og CB2 er transmembrane, G-protein-koblede reseptorer. Aktivering av CB1-reseptorer hemmer adenylatsyklase, aktiverer kaliumkanaler og hemmer kalsiumkanaler slik at cellen hyperpolariseres. Signaloverføringen i hjernen skjer ved retrograd transmisjon. Endocannabinoider skilles ut postsynaptisk og stimulerer presynaptiske CB1-reseptorer. Dette reduserer frigjøringen av andre transmittere og påvirker dermed balansen mellom stimulerende og hemmende nevrotransmittere. Sentral og perifer endocannabinoid stimulering gir en anabol nettoeffekt med økt energiinntak, nedsatt energibruk og økt lagring av fett (3).
Cannabinoider som marihuana og hasj gir økt appetitt hos mennesker, og syntetisk tetrahydrocannabinol (dronabinol) brukes som appetittstimulerende middel hos pasienter med aids (2).
Dyrestudier
En rekke dyrestudier gir holdepunkt for at cannabinoidreseptorer er involvert i appetitt- og vektregulering. Injeksjon av anandamid i hypothalamus økte appetitten hos mette rotter, og denne effekten uteble hvis rottene var forbehandlet med CB1-reseptorblokker. Endocannabinoidinjeksjon i det limbiske system hos rotter økte matinntaket, mens matinntaket avtok ved injeksjon av CB1-blokker. Dette tyder på at cannabinoider bidrar til økt matinntak via påvirkning av energibalansen (hypothalamus) og belønningssystemet (det limbiske system) (3).
CB1-reseptor knockoutmus gikk mindre opp i vekt, på en fet diett, enn villtype mus. Fete mus som fikk CB1-blokker peroralt, hadde forbigående redusert inntak av fet mat, og nedgang i kroppsvekt som vedvarte når matinntaket normaliserte seg (3). Noen studier har vist at overvektige dyr og mennesker har høyere nivåer av endocannabinoider enn normalvektige, såkalt overaktivitet i det endocannabinoide systemet (3, 4).
Rimonabant
Rimonabant (Acomplia) er den første selektive cannabinoid 1-reseptorblokkeren. Legemidlet fikk markedsføringstillatelse i Europa juni 2006. Indikasjonen er som tillegg til kostrestriksjon og mosjon ved fedme (kroppsmasseindeks (BMI) > 30 kg/m²) alene eller ved overvekt (BMI > 27 kg/m²) med overvektsrelaterte risikofaktorer som type 2-diabetes eller dyslipidemi. Anbefalt dosering til voksne er 20 mg daglig (5).
Virkningsmekanismen til rimonabant er ikke fullstendig kartlagt. CB1-reseptorblokade kan gi redusert appetitt via sentrale og perifere mekanismer samt redusert lipogenese via perifere mekanismer (3). Rimonabant metaboliseres i leveren og skilles hovedsakelig ut via tarmen. 3 % utskilles uforandret med urinen (5).
Kliniske studier på rimonabant og fedme
Fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier på rimonabant og overvekt er publisert (4, 6 – 8). Studiene inkluderer til sammen 6 627 pasienter, har relativt lik design og er produsentfinansiert. Målet med studiene er å vurdere effekt og sikkerhet av 5 mg og 20 mg rimonabant per døgn sammenliknet med placebo. Behandlingen kombineres med diettrestriksjon på 2 512 kJ (600 kcal) per dag og hyppig oppfølging med veiing, blodtrykksmåling, oppfordring til fysisk aktivitet og andre undersøkelser som varierer noe mellom studiene. Inklusjonskriteriene i RIO-(rimonabant in obesity) Europe (4) og RIO-North America (6) var BMI > 30 kg/m², eller > 27 kg/m² kombinert med dyslipidemi og/eller hypertensjon. I RIO-Lipids (7) og RIO-Diabetes (8) var inklusjonskriteriene BMI 27 – 40 kg/m² og henholdsvis spesifisert ubehandlet dyslipidemi eller type 2-diabetes behandlet med metformin eller sulfonylurea. Pasienter med klinisk relevant sykdom ble ikke inkludert i studiene.
Det primære endepunktet i alle fire studiene var vektreduksjon etter ett års behandling i behandlingsintensjonspopulasjonen. Sekundære endepunkter omfattet blant annet endring i midjeomkrets, HDL-kolesterolnivå, triglyseridverdier, metabolsk syndrom, konsentrasjonene av glukose og insulin. I RIO-North America var forebygging av vektoppgang andre studieår, ved rerandomisering til placebo eller 20 mg rimonabant, et ekstra primærendepunkt.
Resultatene fra de kliniske studiene (tab 1) viser en større vektreduksjon av 5 mg og 20 mg rimonabant sammenliknet med placebo etter ett års behandling (4, 6 – 8). To metaanalyser finner at rimonabant gir henholdsvis 4,7 kg og 4,9 kg større vektnedgang enn placebo (9, 10). Det var også statistisk signifikant reduksjon i midjeomkrets, triglyseridverdier og blodtrykk, økning av HDL-kolesterolnivå, redusert forekomst av metabolsk syndrom og reduserte glukose- og insulinnivåer sammenliknet med placebo. Etter to års behandling opprettholdt pasientene som fortsatte med 20 mg rimonabant, et gjennomsnittlig vekttap på 7,4 kg, mens de som byttet til placebo gjenvant utgangsvekten i løpet av ni måneder (6). Frafallet i studiene var 34 – 49 % og fordelte seg i hovedsak likt mellom gruppene.
|
Tabell 1 Gjennomsnittlig vektendring (kg) etter ett års behandling med rimonabant versus placebo
|
|
Studie
|
Antall pasienter
|
Placebo
|
5 mg rimonabant
|
20 mg rimonabant
|
|
RIO-Europe (4)
|
1 507
|
–1,8
|
–3,4¹
|
–6,6
|
|
RIO-North Amerika (6)
|
3 040
|
–1,6
|
|
–6,3
|
|
RIO-Lipids (7)
|
1 033
|
–1,5
|
–3,1
|
–6,9
|
|
RIO-Diabetes (8)
|
1 047
|
–1,4
|
–2,3
|
–5,3
|
|
Alle resultater er behandlingsintensjonsanalyser. Alle forskjeller mellom rimonabant og placebo er statistisk signifikant forskjellige med p-verdi < 0,001 unntatt RIO-Europe 5 mg rimonabant
[i]
|
Bivirkninger
En metaanalyse av de fire kliniske studiene viste signifikant flere bivirkninger ved bruk av rimonabant enn placebo (OR = 1,4) (10). 15,7 % av pasienter i placebokontrollerte studier avbrøt behandling med rimonabant på grunn av bivirkninger. De vanligste var kvalme, humørsvingninger med depressive symptomer, depressive lidelser, angst og svimmelhet (5). Pasienter som fikk rimonabant hadde to og en halv gang større risiko for å trekke seg fra studiene på grunn av depressive humørforstyrrelser enn de som fikk placebo (10).
Europeiske legemiddelmyndigheter har innskjerpet bruksområdet for rimonabant, og preparatet er nå kontraindisert hos pasienter med alvorlig depresjon og hos pasienter som bruker antidepressiver. Rimonabant er på overvåkingslisten til Statens legemiddelverk med tanke på psykiske symptomer og uventede kliniske effekter. Slike bivirkninger bør meldes til det regionale legemiddelinformasjonssenteret (RELIS). I USA anbefalte nylig en myndighetsoppnevnt ekspertgruppe ikke å godkjenne rimonabant på grunn av nevrologiske og psykiske bivirkninger, deriblant en nyoppdaget økt selvmordsrelatert atferd. Produsenten valgte selv å trekke tilbake søknaden om markedsføringstillatelse i USA i juni 2007.
Diskusjon
Rimonabant gir et vekttap på 4 – 5 kg mer enn placebo etter ett års bruk, og vekttapet kan opprettholdes ved to års behandling. Ved seponering gjenvinnes utgangsvekten i løpet av ni måneder dersom livsstilen ikke endres. Den kliniske relevansen av et slikt moderat vekttap bør vurderes opp mot risiko for bivirkninger, kostnader ved behandling og alternativ bruk av midlene. Bruk av 20 mg rimonabant daglig koster 11 800 kroner per år, og kostnadene dekkes ikke av folketrygden.
Så langt er det ikke dokumentert effekt av rimonabant på harde endepunkter, men det pågår studier på kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt, slag og kardiovaskulær død.
Rimonabant påvirker ikke LDL-kolesterolnivået og har bare beskjeden effekt på blodtrykket. I tre av RIO-studiene hevder forfatterne at bedringen med henblikk på kardiovaskulære risikofaktorer var større enn hva som kan tilskrives vekttapet alene, men dette betyr ikke at bedringen kan tilskrives rimonabant (11). En del forhold ved studiene svekker generaliserbarheten. Kvinneandelen er rundt 80 % i alle studiene, noe som betyr dårligere dokumentert effekt og sikkerhet hos menn. Omtrent alle pasienter med klinisk signifikant sykdom ble ekskludert, slik at effekten bare er dokumentert hos friske, overvektige pasienter. Unntaket er RIO-Diabetes hvor man fant mindre, men statistisk signifikant, vektnedgang hos diabetikere enn hos pasientene i de andre studiene (tab 1).
De psykiske bivirkningene gir grunn til særskilt varsomhet ved forskriving. Det er verdt å merke seg at produsenten valgte å trekke søknaden om markedsføringstillatelse i USA, mens preparatet fortsatt har godkjenning i Europa. Leger som skal forskrive rimonabant, må være oppmerksom på en mulig økt selvmordsfare. Langtidsblokade av et system vi ikke helt kjenner betydningen av, kan vise seg å ha flere uheldige konsekvenser. Potensielle interaksjoner med andre legemidler er ikke fullstendig kartlagt.
Det er ikke publisert kliniske studier som sammenlikner rimonabant med annen farmakologisk fedmebehandling. Orlistat og sibutramin gir vekttap på henholdsvis 2,7 kg og 4,3 kg mer enn placebo (9). Orlistat kan gi diaré og steatoré, mens sibutramin kan gi bivirkninger relatert til økt adrenerg aktivitet, som økning i puls og blodtrykk samt søvnvansker (9). Siden de tre fedmepreparatene har forskjellige virkningsmekanismer, kan man i teorien oppnå større vektreduksjon ved å kombinere flere av dem. Effekt og sikkerhet ved slik kombinasjon er ikke undersøkt.
Konklusjon
Pasienter som har prøvd kostendring og økt fysisk aktivitet uten å nå sine vektmål, kan ved bruk av rimonabant oppnå en begrenset, forbigående vektreduksjon. Effekt på kardiovaskulær sykelighet og død er ikke dokumentert, og det er nødvendig med oppfølgingsstudier for å kartlegge langtidseffekter. Leger må spørre konkret om psykiske symptomer, og selvmordsatferd, før oppstart og underveis i behandlingen. Rimonabant skal seponeres hos pasienter som utvikler depresjon.
