Antikoagulasjonsbehandling med warfarin har meget god forebyggende effekt mot tromboembolisk hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer (1). Tidligere så man i mange land et betydelig underforbruk av warfarin hos pasienter med atrieflimmer og høy risiko for hjerneslag, men dette synes å være bedret i de senere år (2-4). På den annen side har det også vært tendens til overbruk av warfarin hos lavrisikopasienter (2). En stor studie med pasienter > 75 år med atrieflimmer viste at warfarinbehandling med INR-mål 2,5 er trygt og effektivt også i den eldste aldersgruppen, der man finner de fleste høyrisikopasientene (5).
Høsten 2006 offentliggjorde American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) og European Society of Cardiology (ESC) reviderte felles retningslinjer for behandling av pasienter med atrieflimmer (6). Disse retningslinjene innebærer en noe strengere indikasjon for behandling med warfarin enn tidligere. Bakgrunnen for dette var at nyere studier tyder på at risikoen for hjerneslag ved atrieflimmer kan være noe lavere nå enn før (7, 8). Både disse retningslinjene og særlig de nylig publiserte anbefalingene fra American College of Chest Physicians (ACCP) legger vekt på den såkalte CHADS2-skåren som den beste til å avgjøre hvilke atrieflimmerpasienter som bør behandles med warfarin (9). Det gis poeng etter enkle kliniske variabler – hjertesvikt: 1 poeng, hypertensjon: 1 poeng, alder over 75 år: 1 poeng, diabetes: 1 poeng, tidligere hjerneslag eller transitorisk iskemisk attakk (TIA): 2 poeng. Ved en CHADS2-skår på 0 poeng anbefales acetylsalisylsyre, ved en skår på 1 poeng warfarin eller acetylsalisylsyre, ved en skår på ≥ 2 poeng anbefales warfarin.
I denne artikkelen gjennomgås hovedtrekkene i de nye anbefalingene, bakgrunnen for dem og hvilken betydning de kan få for klinisk praksis i Norge.
Materiale og metode
Innholdet i denne artikkelen tar utgangspunkt i kapitlet om antitrombotisk behandling i ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation (6) og de nylig publiserte Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: evidence-based clinical practice guidelines fra American College of Chest Physicians (9). For øvrig er det gjort et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed, og artiklene er valgt ut på skjønn med bakgrunn i forfatterens erfaring innen feltet. Forfatteren har fra 2001 vært faglig ansvarlig for Atrieflimmerpoliklinikken og Tromboseklinikken (antikoagulasjonspoliklinikken) ved Sykehuset Asker og Bærum.
CHADS2-skår
Den såkalte CHADS2-skåren ble utviklet som hjelp i risikostratifiseringen av atrieflimmerpasienter (7). Den er senere validert og står sterkere enn andre risikostratifiseringsskjemaer (10). CHADS2-skåren er basert på enkle kliniske variabler og gjør at man i de fleste tilfeller kan gi pasienten et godt begrunnet råd om antitrombotisk behandling uten at det krever spesialiserte hjerteundersøkelser. CHADS2-skår står for følgende: congestive heart failure (hjertesvikt, enten ved klinisk erkjent stuvningssvikt eller ekkokardiografisk påvist redusert venstre ventrikkel-funksjon), hypertension (hypertensjon, ikke entydig definert, men oppfattes av de fleste som enten medikamentelt behandlet hypertensjon eller indikasjon for å behandle – det vil si gjentatte målinger over 140/90 mm Hg), age (alder over 75 år), diabetes og stroke (tidligere tromboembolisk hjerneslag eller TIA). De fire første tilleggsrisikofaktorene gir 1 poeng hver, mens tidligere tromboembolisk hjerneslag eller TIA gir 2 poeng (tab 1). Beregnet omtrentlig risiko for hjerneslag uten antitrombotisk behandling ut fra CHADS2-skår er presentert i tabell 2 (7). Både de data som la grunnlaget for CHADS2-skåren og andre studier tyder på at risikoen for hjerneslag ved atrieflimmer nå er lavere enn før, men dette gjelder muligens ikke dem som tidligere har hatt hjerneslag eller TIA (7, 11, 12). Svært forenklet fremstilt: Man kan regne med at atrieflimmerpasienter under behandling med acetylsalisylsyre har en årlig risiko for hjerneslag på omkring 1 % ved en CHADS2-skår på 0 og en risiko på 2 % ved en CHADS2-skår på 1. Tilsvarende risiko for dem med en CHADS2-skår på 2 ligger på omkring 4 %, og risikoen øker med økende skår (10).
|
Tabell 1 CHADS2-skår. Pasienter med atrieflimmer tildeles poeng for de angitte tilleggsrisikofaktorer, og summen av poeng utgjør CHADS2-skåren
|
|
Tilleggsrisikofaktor
|
Poeng
|
|
Hjertesvikt
|
1
|
|
Hypertensjon
|
1
|
|
Alder > 75 år
|
1
|
|
Diabetes
|
1
|
|
Tidligere hjerneslag eller TIA
|
2
|
|
Tabell 2 Beregnet årlig risiko for hjerneslag ut fra CHADS2-skår (7)
|
|
CHADS2-skår
|
Årlig risiko (%)
|
|
0
|
1,9
|
|
1
|
2,8
|
|
2
|
4,0
|
|
3
|
5,9
|
|
4
|
8,5
|
|
5
|
12,5
|
|
6
|
18,2
|
Antitrombotisk behandling ved atrieflimmer
Selv om en rekke nye antitrombotiske midler (særlig hemmere av trombin og faktor Xa) som alternativ til warfarin er under utvikling, står warfarin fortsatt i en særstilling som det mest effektive midlet mot hjerneslag ved atrieflimmer. En relativt fersk metaanalyse bekrefter tidligere data som tyder på at warfarinbehandling reduserer risikoen for hjerneslag med 67 % (1). I tillegg til redusert risiko for hjerneslag ser det ut til at atrieflimmerpasienter som får hjerneslag under warfarinbehandling får mindre sekvele enn dem som får acetylsalisylsyre eller ingen antitrombotisk behandling (13).
Acetylsalisylsyre gir en reduksjon i risikoen for hjerneslag på omkring 21 %. Det er usikkert om dette skyldes lavere embolirisiko eller bare er en effekt på aterotrombotiske slag, slik man ser i andre pasientgrupper (1). Nytt i de reviderte internasjonale retningslinjene er at man anbefaler acetylsalisylsyre i doser på ned til 75 mg daglig (9).
Hovedtrekk i de nye internasjonale retningslinjene
Både retningslinjene fra ACC/AHA/ESC, utgitt i 2006, og de nylig utgitte retningslinjene fra ACCP baserer seg i stor grad på CHADS2-skåring i risikostratifiseringen ved atrieflimmer (6, 9). Anbefalingene er oppsummert i ramme 1.
Ramme 1
Anbefalinger for bruk av antitrombotisk behandling ved atrieflimmer basert på nye internasjonale retningslinjer (INR = internasjonalt normalisert ratio) (6, 9)
Generelle retningslinjer
-
Ved en CHADS2-skår på ≥ 2 poeng anbefales warfarin med INR-mål 2,5 (2,0 – 3,0)
-
Ved en CHADS2-skår på 1 poeng anbefales warfarin med INR-mål 2,5 (2,0 – 3,0) eller acetylsalisylsyre 75 (75 – 325) mg daglig
-
Ved en CHADS2-skår på 0 poeng anbefales acetylsalisylsyre 75 (75 – 325) mg daglig.
-
Anbefalingene gjelder uavhengig av om arytmien er anfallsvis eller vedvarende
-
Samme anbefalinger gjelder for atrieflutter
Elektrisk eller medikamentell konvertering
Andre tilstander/prosedyrer
-
Ved atrieflimmer og mekanisk hjerteventil anbefales som hovedregel warfarin med INR-mål 3,0 (2,5 – 3,5), alternativt 2,5 (2,0 – 3,0) ved moderne aortaventil
-
Ved koronarsykdom og behov for perkutan koronar intervensjon hos pasient med atrieflimmer vil man normalt unngå medikamentavgivende stent. Etter prosedyren gis trippelbehandling med warfarin (INR-mål 2,2 (2,0 – 2,5)), acetylsalisylsyre 75 mg og klopidogrel 75 mg daglig i fire uker, deretter kombinasjonsbehandling med warfarin og acetylsalisylsyre. Ved en CHADS2-skår på 0 kan man gi acetylsalisylsyre og klopidogrel uten warfarin
-
I forbindelse med ablasjonsbehandling i venstre atrium mot atrieflimmer anbefales warfarin med INR-mål 2,5 (2,0 – 3,0) i minst 3 – 4 uker før og minst 2 – 3 måneder etter prosedyren. Ved en CHADS2-skår på ≥ 2 bør warfarinbehandlingen opprettholdes uavhengig av om stabil sinusrytme synes gjenopprettet
Ved atrieflimmer og en CHADS2-skår på 0 anbefales ikke warfarin, fordi de som faller i denne kategorien har så lav risiko for hjerneslag at nytten av warfarinbehandling trolig ikke oppveier blødningsrisikoen. Verdt å merke seg er at atrieflimmerpasienter i alderen 65 – 75 år etter disse retningslinjene ikke skal behandles med warfarin dersom de ikke har tilleggsrisikofaktorer. Dette står i kontrast til tidligere retningslinjer, både internasjonale og nasjonale, der det var en aldersgrense på 65 år (14, 15). Koronarsykdom er heller ikke med som tilleggsrisikofaktor i CHADS2-skåren. Det kan dels skyldes at langt bedre behandling i de senere år har gjort at denne tilstanden generelt er forbundet med lavere risiko for tromboemboliske hendelser. I 2006-retningslinjene fra ACC/AHA/ESC heter det imidlertid at man kan vurdere warfarinbehandling også ved dårligere validerte tilleggsrisikofaktorer som koronarsykdom, alder 65 – 75 år og/eller hunkjønn, mens dette ikke er nevnt i retningslinjene fra ACCP fra 2008.
Ved en CHADS2-skår på 1 kan man ifølge de nye retningslinjene gi enten acetylsalisylsyre eller warfarin. ACCP-retningslinjene anbefaler imidlertid at man i utgangspunktet bør foretrekke warfarin, fordi det er mest effektivt. Ved en CHADS2-skår på 2 eller mer anbefales warfarinbehandling.
Relativt ferske, store studier har understreket viktigheten av at det er tilstedeværelsen at tilleggsrisikofaktorer som avgjør om pasienten skal anbefales warfarin eller acetylsalisylsyre, ikke tidsforløpet av arytmien. En stor studie der man sammenliknet frekvenskontroll og rytmekontroll som behandlingsstrategi ved atrieflimmer, viste at hos pasienter som man antok var reetablert i sinusrytme, var risikoen for hjerneslag uendret (16). Dette kan skyldes at mange har asymptomatiske atrieflimmerepisoder, langvarig svekket kontraksjonskraft i atriene etter normalisering av hjerterytmen og muligens at atrieflimmer i seg selv kan være en markør for hjerneslagsrisiko ikke bare forårsaket av embolier fra venstre atrium. Det understrekes derfor sterkt at anfallsvis atrieflimmer skal vurderes på linje med vedvarende atrieflimmer når det gjelder valg av antitrombotisk behandling.
Elektrisk og medikamentell konvertering
Konvertering av atrieflimmer eller atrieflutter medfører risiko for hjerneslag etter prosedyren, uansett om denne gjøres medikamentelt eller elektrisk (9, 17). Risikoen for hjerneslag er høyest de første ti dager etter konvertering, det skyldes trolig en kombinasjon av forbigående svekket kontraksjonskraft i atriene og koagulasjonsaktivering (18).
På denne bakgrunn står det i de internasjonale retningslinjene at pasienter som skal til planlagt elektrisk eller medikamentell konvertering av atrieflimmer av > 48 timers varighet, skal forbehandles med warfarin, med INR-mål 2,5 (2,0 – 3,0), i minst tre uker før elektrokonvertering (6, 9). De fleste oppfatter dette slik at INR-verdien skal være 2,0 eller høyere i de siste tre uker før konverteringen, og mange bruker INR-mål 3,0 (2,5 – 3,5) for å unngå et utilsiktet fall i INR-verdien til under 2,0 og dermed utsettelse av prosedyren. Etter konverteringen gis warfarin i minst fire uker. Mange velger å gi mer langvarig behandling – for eksempel i tre måneder – fordi residivrisikoen er høy. Ved en CHADS2-skår på 2 eller mer bør i utgangspunktet warfarinbehandlingen fortsette på ubestemt tid uavhengig av om sinusrytme synes gjenopprettet. Hvis man likevel velger å stanse behandlingen, bør dette begrunnes i journalen.
Bruk av oesophagusekkokardiografi for å utelukke trombe og spontan ekkokontrast i venstre forkammer benyttes ved mange sentre ved atrieflimmer av > 48 timers varighet. Det gis da heparin (i Norge brukes lavmolekylært heparin) i terapeutiske doser før, under og etter konvertering inntil terapeutisk INR-nivå er nådd (19).
Ved atrieflimmer som man med rimelig sikkerhet vet har vart < 48 timer, er det fortsatt akseptert å gjøre konverteringsforsøk uten forutgående antikoagulasjonsbehandling. Dette er mest basert på klinisk erfaring og i liten grad på vitenskapelige data, og til tross for at det er flere holdepunkter for at det kan dannes tromber i venstre atrium før det er gått 48 timer. Mange velger å gi lavmolekylært heparin (dalteparin 100 E/kg eller enoksaparin 1 mg/kg to ganger daglig) i forbindelse med prosedyren og fortsetter med dette til INR-nivået er ≥ 2,0 hvis det startes warfarinbehandling. I retningslinjene fra ACCP anbefales rutinemessig bruk av heparin/lavmolekylært heparin ved konvertering av atrieflimmer av < 48 timers varighet, mens retningslinjene fra ACC/AHA/ESC anbefaler individuell vurdering på dette punkt. Ved en CHADS2-skår på ≥ 2 bør man starte behandling med warfarin og fortsette med dette uavhengig av om stabil sinusrytme synes gjenopprettet. Ved en CHADS2-skår på 0 er start av warfarinbehandling i denne situasjonen neppe regningssvarende, individuell vurdering foreslås ved en CHADS2-skår på 1.
Til pasienter med atrieflimmer av mer enn 48 timers varighet eller usikker varighet der konvertering vurderes som nødvendig på grunn av hemodynamisk ustabil situasjon anbefales lavmolekylært heparin i terapeutiske doser, som gis til warfarinbehandling er etablert med et INR-nivå ≥ 2,0.
Andre tilstander/prosedyrer
Mitralstenose er blitt relativt sjelden i Norge i våre dager, men forekomsten er høyere i andre land. Ved atrieflimmer og mitralstenose anbefales warfarinbehandling med INR-mål 2,5 (2,0 – 3,0), uavhengig av CHADS2-skår for øvrig. Ved atrieflimmer og mekanisk hjerteventil anbefales som hovedregel warfarin med INR-mål 3,0 (2,5 – 3,5), alternativt 2,5 (2,0 – 3,0) ved moderne aortaventil.
Behandlingen av koronarsykdom, særlig akutt hjerteinfarkt, er betydelig endret de seneste år og innebærer ofte perkutan koronar intervensjon med innlegging av stent. Dobbelt platehemmende behandling med acetylsalisylsyre og klopidogrel den første tiden etter intervensjonen er avgjørende for å holde det behandlede kar åpent. Dette gjelder særlig ved medikamentavgivende stenter, som endotelialiseres sent. Det er begrenset erfaring med kombinasjonen acetylsalisylsyre, klopidogrel og warfarin, men det er begrunnet mistanke om høyere blødningsrisiko ved slik behandling enn ved behandling med kombinasjonen acetylsalisylsyre og warfarin (20). Hos en pasient med atrieflimmer der det er indikasjon for warfarin, vil man derfor normalt unngå medikamentavgivende stent. Etter perkutan koronar intervensjon med innlegging av ren metallstent gis trippelbehandling med warfarin (INR-mål 2,2 (2,0 – 2,5), acetylsalisylsyre 75 mg og klopidogrel 75 mg daglig i fire uker, deretter anbefales kombinasjonsbehandling med warfarin og acetylsalisylsyre (21). Internasjonalt mener mange at man i stedet bør foretrekke kombinasjonen warfarin og klopidogrel, selv om dette savner vitenskapelig dokumentasjon (6). Ved en CHADS2-skår på 0 kan det gis langvarig kombinasjonsbehandling med acetylsalisylsyre og klopidogrel (i Norge betyr det vanligvis ni måneder pga. refusjonsreglene) uten warfarin.
I forbindelse med ablasjonsbehandling i venstre atrium mot atrieflimmer anbefales warfarin med INR-mål 2,5 i minst 3 – 4 uker før og minst 2 – 3 måneder etter prosedyren (22, 23). Ved mange sentre anbefaler man rutinemessig seks måneders behandling med warfarin etter prosedyren, og ved en CHADS2-skår på ≥ 2 bør man fortsette warfarinbehandlingen uavhengig av om stabil sinusrytme synes gjenopprettet, blant annet fordi mange har «stumme» episoder med atrieflimmer (22).
Konsekvenser for klinisk praksis i Norge
Vi bør også i Norge justere vår praksis i henhold til de nye internasjonale retningslinjene. Basert på CHADS2-algoritmen er ikke warfarin indisert ved en skår på 0 – det innebærer at de som er under 75 år og ellers friske ikke skal ha warfarin ved atrieflimmer. I Norge har det vært vanlig å starte warfarinbehandling hos atrieflimmerpasienter over 65 år, uavhengig av andre risikofaktorer. Denne praksisen bør nå revurderes. 2006-anbefalingene fra ACC/AHA/ESC inneholder som nevnt et punkt der man angir det som rimelig å vurdere warfarin eller acetylsalisylsyre også for dem som er i alderen 65 – 75 år, av hunkjønn og/eller med koronarsykdom, men man presiserer at disse tilleggsrisikofaktorene er dårlig validert (6). De er utelatt både i de nye retningslinjene fra ACCP og i CHADS2-skåren (9). En mer detaljert CHADS2-skår, der det tas hensyn til kjønn og flere alderskategorier, er foreslått, men denne er mer komplisert i bruk (8).
Én ting er å vurdere oppstart av warfarinbehandling på basis av de nye retningslinjene, et annet spørsmål er hva man skal gjøre med pasienter med en CHADS2-skår på 0 som allerede får slik behandling. Hvis en pasient i denne kategorien skulle få en alvorlig blødning, har vedkommende kanskje grunn til å klage på at det ble gitt warfarinbehandling. Når det gjelder pasienter i alderen 65 – 75 år, av hunkjønn eller med koronarsykdom, vil man altså ha en viss ryggdekning for å gi warfarin i henhold til 2006-retningslinjene fra ACC/AHA/ESC, for de øvrige bør bruk av warfarin revurderes sammen med pasienten. Det er grunn til å tro at det er forskjell på å slutte med warfarin etter lengre tids stabil behandling og det å la være å starte warfarinbehandling. For det første er det grunn til å anta at veletablert, stabil warfarinbehandling er tryggere enn behandling i oppstartsfasen, som oftere innebærer blødningskomplikasjoner (24). For det andre er det visse holdepunkter for et «rebound-fenomen» ved warfarinstopp (25). Hos pasienter med en CHADS2-skår på 0 eller 1, som er negative til warfarinbehandling og/eller har vært vanskelige å regulere kan man med fordel revurdere behandlingen og benytte anledningen til å slutte med warfarin.
Ved en CHADS2-skår på 1 kan man ifølge de nye internasjonale retningslinjene velge enten acetylsalisylsyre eller warfarin. Valget bør baseres på individuell vurdering, der særlig pasientens preferanser, men også vedkommendes evne til å gjennomføre warfarinbehandling på adekvat måte og eventuell blødningsrisiko vektlegges. Det er spesielt viktig med god informasjon, slik at pasienten kan være med på å ta et begrunnet valg av medikament.
Pasienter > 75 år med andre tilleggsrisikofaktorer ifølge CHADS2-skåren og dermed høy risiko for hjerneslag, bør få tilbud om warfarin. Flere store studier viser at warfarinbehandling er effektiv og sikker også i denne aldersgruppen når den blir riktig gjennomført, og at falltendens sjelden bør brukes som grunn til ikke å starte warfarinbehandling (5, 26).
Konklusjon
Ved atrieflimmer er risikostratifisering avgjørende for riktig valg av antitrombotisk behandling. Fortsatt er det mange pasienter med høy risiko for hjerneslag som ikke får warfarin, samtidig er det mange med lav risiko som behandles unødvendig. CHADS2-skåren er enkel å bruke og treffer godt når det gjelder hjerneslagsrisiko. Systematisk bruk av denne i risikostratifiseringen kan derfor gi bedre antitrombotisk behandling ved atrieflimmer.
