Interaksjoner med metadon og buprenorfin

Materiale og metode

Artikkelen er basert på et ikke-systematisk litteratursøk i Medline, med et skjønnsmessig utvalg av artikler basert på forfatternes erfaring innen feltet.

Farmakokinetikk

Metadon er en syntetisk fremstilt opioidagonist med en halveringstid på 5–50 timer, men som vanligvis ligger i området 24–36 timer. Metadon absorberes raskt, og har en biotilgjengelighet på 40–95 % ved peroral administrasjon. Maksimum serumkonsentrasjon nås etter 1–6 timer (vanligvis innen 2–4 timer). Metadon metaboliseres i hovedsak av CYP3A4 i leveren, samt noe i tynntarmen. CYP3A4 har ingen kjente polymorfismer, men det er store individuelle forskjeller i aktiviteten til enzymet og i oppnådd serumkonsentrasjon etter inntak. I tillegg til CYP3A4 er CYP2D6 og CYP1A2 involvert i metabolismen i mindre grad (fig 1). Ved basisk urin vil utskillingen bli kraftig hemmet, og halveringstiden forlenget inntil det dobbelte (2). Det definerte terapeutiske området for metadon ligger på 600–1 200 nmol/l, og serumkonsentrasjonsmålinger kan være nyttig for å kartlegge forholdet mellom dose, plasmakonsentrasjon og effekt, samt for å oppdage eventuelle farmakokinetiske interaksjoner.

Figur 1  Virkningsmekanisme og hovedmetabolismeveier for buprenorfin og metadon

Buprenorfin er et semisyntetisk tebainderivat, og er en partiell agonist til µ-opioidreseptoren, mens den til κ-opioidreseptoren er en antagonist. Da buprenorfin har en lav oral biotilgjengelighet, administreres den som regel sublingvalt, der det er rapportert at 20–50 % av stoffet når den systemiske sirkulasjonen. Maksimum serumkonsentrasjon nås etter 40 minutter til 3,5 timer (vanligvis innen 1–2 timer), og høy lipidløselighet sørger for en rask passasje av blod-hjerne-barrieren. Ved sublingval administrasjon ligger halveringstiden vanligvis på 20–40 timer, men kan være kortere eller lengre. Buprenorfin metaboliseres i leveren av CYP3A4 (fig 1), i hovedsak til norbuprenorfin, som er en aktiv metabolitt. Buprenorfin skilles ut av kroppen i uomdannet form i større grad enn metadon, slik at metabolisering i lever er av noe mindre betydning for buprenorfin enn for metadon (3, 4). Serumkonsentrasjonsmålinger er mindre anvendelig for buprenorfin enn for metadon, men også her kan målinger være en indikator for farmakokinetiske interaksjoner. Relasjonen mellom effekt og konsentrasjon ved høye doser er uklar, og eventuelle interaksjoner vil ikke nødvendigvis føre til klinisk relevante effekter.

Interaksjoner med noen aktuelle medikamentgrupper (tab 2)

Konklusjon

Generelt later det til at buprenorfin av farmakokinetiske grunner har relativt få klinisk relevante interaksjoner, mens det ved behandling med metadon er grunn til å være mer oppmerksom på denne problematikken.

Når det gjelder metadon er det hovedsakelig to forhold det er viktig å være oppmerksom på da disse kan få alvorlige og i verste fall dødelige konsekvenser: for det første overdosering grunnet enzymhemming, og sedasjon og respirasjonshemming ved samtidig behandling med dempende legemidler, for det andre behandling med andre legemidler som kan føre til forlenget QT-tid og torsades de pointes. For buprenorfin bør man være oppmerksom ved samtidig behandling med dempende legemidler, som benzodiazepiner. I de tilfeller der det er nødvendig å bruke legemidler som kan interagere, kan dosejustering ved tegn til overdosering eller abstinensplager være påkrevd. Det kan uansett være nyttig å konsultere interaksjonsdatabaser, som for eksempel DRUID (www.interaksjoner.no).