Det finnes et stort utvalg av blodtrykksmedisiner tilhørende mange medikamentgrupper, og det kommer stadig resultater fra nye kliniske studier. Dette gjelder også for kalsiumantagonister, som ble etablert som blodtrykksmedikamenter allerede i 1970-årene. Hvilken plass har de i dagens blodtrykksbehandling?
Kalsiumantagonister senker blodtrykket effektivt, og i kontrollerte kliniske forsøk er det vist at de forebygger kardiovaskulære hendelser. De fleste vurderinger av antihypertensiv behandling konkluderer med at nytten i første rekke er knyttet til blodtrykksreduksjonen per se og i det vesentlige uavhengig av hvilket medikament som benyttes (1 ).
Materiale og metode
Artikkelen er basert på egen litteraturbase og ikke-systematiske søk i PubMed med et skjønnsomt utvalg artikler basert på forfatternes egen erfaring på området.
Virkningsmekanismer
Ved essensiell hypertensjon er den perifere karmotstanden forhøyet på grunn av økt tonus i arteriolenes glatte muskelceller. Tonusøkningen er knyttet til høy intracellulær kalsiumionekonsentrasjon.
Kalsiumantagonistene hemmer influks av kalsiumioner i glatte muskelceller og senker dermed den perifere karmotstanden (fig 1). Dette er virkningsmekanismen for dihydropyridinderivatene (amlodipin, felodipin, isradipin, nifedipin, lerkanidipin). Verapamil (fenylalkylamin) og diltiazem (benzotiazepin) har i tillegg en negativ inotrop virkning på myokard, noe som også bidrar til blodtrykksreduksjonen. Alle de nevnte kalsiumantagonistene er registrert i Norge.
Figur 1 Hemmende effekt av kalsiumantagonister på myokard, atrioventrikulærknute og motstandskar
Kontrollerte kliniske studier
Kalsiumantagonister mot placebo
Nytten av kalsiumantagonister er dokumentert i flere kliniske studier. I en metaanalyse som inkluderte vel 7 000 pasienter ble det funnet statistisk signifikante reduksjoner i endepunktene slag (38 %), koronarsykdom (22 %), større kardiovaskulære hendelser (18 %) og kardiovaskulær død (22 %) (2 ). Det var en ikke-signifikant økning i hyppigheten av hjertesvikt (21 %, p = 0,17) og en ikke-signifikant reduksjon i totaldødelighet (11 %, p = 0,99).
Kalsiumantagonister mot andre antihypertensiver
Dihydropyridinderivater, diltiazem og verapamil er i kontrollerte kliniske studier og i metaanalyser blitt sammenliknet med diuretika/β-blokkere, ACE-hemmere og andre antihypertensiver (2 –6 ). I disse sammenlikningene var det i noen studier en tendens i retning av færre slag hos dem som ble behandlet med kalsiumantagonister. For andre kardiovaskulære endepunkter varierte resultatene. I de fleste studiene ble det funnet flere tilfeller av hjertesvikt (2 –5 ) og i noen studier også flere koronare hendelser (3 , 5 ) enn i sammenlikningsgruppene.
En mye omtalt studie nevnes spesielt fordi resultatene ofte er blitt feiltolket. I ASCOT-BPLA-studien (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) (n = 19 257) var basisbehandlingen enten amlodipin eller atenolol (7 ). Etter 5,5 år var risikoen for det primære endepunktet (ikke-fatalt hjerteinfarkt inkludert stumt infarkt og fatal hjertesykdom) i amlodipingruppen ikke-signifikant redusert med 10 %. Derimot var det, sammenliknet med atenolol, statistisk signifikant reduksjon når det gjaldt flere sekundære kardiovaskulære endepunkter. Men etter justering for større blodtrykksreduksjon ved amlodipinbasert behandling, samt for biokjemiske og kliniske variabler, var det ikke lenger statistisk signifikante forskjeller mellom de to behandlingsgruppene (8 ).
I den nylig publiserte ACCOMPLISH-studien, der en fast kombinasjon av benazepril (ACE-hemmer) og amlodipin ble sammenliknet med benazepril og hydroklortiazid (9 ), kom den førstnevnte behandlingen best ut. Det primære endepunktet (kombinasjon av kardiovaskulær hendelser og kardiovaskulær død) ble redusert med 20 %. Forekomsten av fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt var 22 % lavere, for det sekundære endepunktet hospitalisering for hjertesvikt var den lik i begge gruppene (1,7 %).
Bivirkninger
Kalsiumantagonister, særlig dihydropyridinderivater, kan gi ankelødemer, hodepine og «flushing». For øvrig gir preparatene få subjektive plager. Verapamil og diltiazem har i større doser en negativ inotrop effekt, og de kan også forårsake atrioventrikulært blokk. Kalsiumantagonistene har ikke ugunstige metabolske effekter.
Medikamentvalg/kombinasjonsbehandling
Kalsiumantagonister er, på linje med andre antihypertensiver, et alternativ ved oppstart og vedlikehold av hypertensjonsbehandling. Dog er det indisier på at de ulike antihypertensivene kan ha særlige fortrinn ved spesielle sykdomstilstander. Kalsiumantagonistene peker seg ikke ut som typiske førstelinjemedikamenter. Årsaken er blant annet at noen forskere har vært kritiske til bruk av kalsiumantagonister som førstevalg ved hypertensjon fordi de sammenliknet med andre antihypertensiver er dårligere til å forebygge hjertesvikt. I tillegg er det usikkert hvor effektivt de forebygger koronare hendelser (3 ). I de europeiske hypertensjonsretningslinjene fra 2007 er det gitt en oversikt over foretrukket legemiddel ved ulike tilstander (tab 1) (10 ).
Tabell 1 Foretrukne legemidler ved antihypertensiv behandling. Oversatt og gjengitt etter tillatelse fra Journal of Hypertension (10)
Kliniske hendelser
Legemiddel
Tidligere slag
Alle antihypertensiver
Tidligere hjerteinfarkt
β-blokkere, ACE-hemmere, AII-reseptorblokkere
Angina pectoris
β-blokkere, kalsiumantagonister
Hjertesvikt
Diuretika, β-blokkere, ACE-hemmere, AII-reseptorblokkere, aldosteronantagonister
Atrieflimmer
Paroksystisk
AII-reseptorantagonister, ACE-hemmere
Permanent
β-blokkere, ikke-dihydropyridin-kalsiumantagonister
Perifer arteriesykdom
Kalsiumantagonister
Andre tilstander
Isolert systolisk hypertensjon (eldre)
Diuretika, kalsiumantagonister
Metabolsk syndrom
ACE-hemmere, AII-reseptorblokkere, kalsiumantagonister
Diabetes mellitus
ACE-hemmere, AII-reseptorblokkere
Graviditet
Kalsiumantagonister, metyldopa, β-blokkere, diuretika
Ofte er det behov for mer enn ett medikament for å nå blodtrykksmålet, og hos pasienter med høy risiko kan behandlingen starte med to medikamenter. Kalsiumantagonister er velegnet for å kombineres med tiazider, ACE-hemmere og AII-reseptorblokkere. Dihydropyridinderivatene, men ikke verapamil og diltiazem, kan også kombineres med β-blokkere.
I de senere år er det blitt vanligere å kombinere ulike substanser i én tablett. Mest vanlig er kombinasjonstabletter som inneholder et tiazid (hydroklortiazid) og enten en ACE-hemmer eller en AII-reseptorblokker. I mange land har kombinasjonstabletter vært vanligere enn i Norge. Kombinasjonen av amlodipin og valsartan (AII-reseptorblokker) har allerede markedsføringstillatelse her i landet, og det er grunn til å tro at flere kombinasjonstabletter etter hvert vil bli lansert.
Konklusjon
Det er noe divergerende oppfatninger om hvordan de ulike antihypertensivene skal brukes i klinisk praksis. De europeiske retningslinjene anbefaler stor frihet i valg av førstelinjemedikament (10 ), mens de sist publiserte amerikanske retningslinjene angir tiazider som førstevalg (11 ). Nye amerikanske retningslinjer er ventet i 2010. Kalsiumantagonistene har gunstig hemodynamisk profil. Etter vår vurdering kan disse i spesielle situasjoner være egnet enten som førstevalg eller de kan legges til når målblodtrykket ikke nås med andre medikamenter. Kostnadshensyn gjør at myndighetene siden 2004 har bestemt at tiazider skal være førstevalget hos pasienter med ukomplisert hypertensjon i Norge.
Hos pasienter med hjertesvikt skal diltiazem og verapamil ikke brukes, og forsiktighet må også utvises ved bruk av dihydropyridiner – ingen bruk ved ikke-kompensert hjertesvikt.
