Det har vært vanlig å anbefale at penicillin skal inntas utenom måltider for å øke absorpsjonen. Sett i lys av dagens kunnskap om dets farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper bør man gå bort fra denne anbefalingen og heller fokusere på god etterlevelse og gjennomføring av hele kuren.
Vanlig penicillin finnes i to former: benzylpenicillin (penicillin G) til intravenøs behandling og fenoksymetylpenicillin (penicillin V) til peroral behandling. Det har vært vanlig å tilråde at peroralt inntak av fenoksymetylpenicillin skjer på fastende mage for å sikre optimal absorpsjon. Inntak minst 1/2–1 time før eller to timer etter måltid anbefales i preparatomtalen både for Apocillin og Weifapenin. Også for de penicillinaseresistente penicillinene kloksacilllin og dikloksacillin har det vært vanlig å anbefale inntak utenom måltider, mens de bredspektrede penicillinene amoksicillin og pivmecillinam absorberes like godt uansett om de tas til mat eller ikke.
I den senere tiden har man langt på vei avklart hvilke faktorer som er viktig for maksimal effekt av antibiotika – og hvilke som ikke er det (1 –3 ). Hvis man vil unngå bakterievekst mellom doseringsintervallene, bør penicillin doseres hyppigere enn det som er dagens praksis (3 ). I de nye nasjonale retningslinjene for antibiotikabruk i allmennpraksis anbefales det at fenoksymetylpenicillin doseres fire ganger daglig ved alvorligere infeksjoner, som erysipelas og pneumoni. Når doseringsfrekvensen økes, blir det imidlertid vanskeligere for pasienten å ta medisinen med god tidsmessig klaring til alle måltider. I lys av dagens kunnskap gjør vi her en vurdering av hvorvidt rådet om å ta penicillin på fastende mage er rasjonelt eller ikke.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på forfatternes egen erfaring innen feltet, supplert med ikke-systematiske litteratursøk i Medline.
Hvordan virker penicillin?
Penicillin angriper bakterier ved å forhindre at peptidoglykaner i celleveggen kobles sammen til en enhet. Uten intakt cellevegg skjer det en osmotisk ruptur og bakterien dør (4 ). Mot de typiske luftveispatogene streptokokkene skal det relativt lave penicillinkonsentrasjoner til for å utøve betydelig bakteriedrap. Som et mål på antibiotikas antimikrobielle aktivitet brukes ofte såkalte MIC (minimal inhibitory concentration)-verdier. Størrelsen MIC90 uttrykker den antibiotikakonsentrasjonen som må til for å hemme og/eller drepe 90 % av alle bakteriene i en koloni. Tabell 1 viser fenoksymetylpenicillins MIC-verdier mot forskjellige kokker. Pneumokokkene er svært følsomme for penicillin, og resistens forekommer sjelden i Norge. Penicillin har også lav MIC-verdi mot andre streptokokker, men høy MIC-verdi mot for eksempel penicillinaseproduserende stafylokokker.
Tabell 1 Vanlige verdier for minste inhibitoriske konsentrasjon (MIC) for penicillin mot forskjellige kokker. Dataene er gjennomsnittsverdier basert på en rekke ulike kilder. 1 µg = en milliondels gram
Organisme
MIC-verdi (µg/ml)
Streptococcus pneumoniae (pneumokokker)
0,02–0,03¹
Streptococcus pyogenes
0,01–0,03
Streptococcus agalactiae
0,01
Viridansstreptokokker
0,01
Enterococcus faecalis
4,0–8,0²
Peptostreptokokker
0,5
Staphylococcus aureus
Penicillinasenegativ
0,02–0,06
Penicillinasepositiv³
> 25
Staphylococcus epidermidis
0,02⁴
Neisseria gonorrhoeae
0,03–0,1
Neisseria meningitidis
0,06–0,25
[i]
Selv om MIC-verdier er nyttige for å beskrive legemidlers antimikrobielle aktivitet, forteller denne størrelsen ingenting om legemidlet har konsentrasjons- eller tidsavhengig bakteriedrepende evne og om det har postantibiotisk effekt (3 ). Penicilliner har tidsavhengig bakteriedrepende evne, noe som betyr at selve konsentrasjonen av antibiotikumet har mindre betydning, så lenge den er over MIC-verdien. Økning i konsentrasjon utover dette har som regel kun beskjeden tilleggseffekt. Det viktigste for penicillinene er at de får virke i lengst mulig tid i løpet av døgnet, og tid over MIC-verdien brukes som prediktor for behandlingsutfall (1 ).
Med postantibiotisk effekt menes at det eksisterer en periode der bakteriene fortsatt hindres i å vokse, selv om antibiotikumet er ute av kroppen. Penicilliner har ingen postantibiotisk effekt mot gramnegative bakterier og kort postantibiotisk effekt (2 timer) mot grampositive (1 ).
Penicillins farmakokinetikk
Fenoksymetylpenicillin er i motsetning til benzylpenicillin syrestabilt og kan derfor inntas peroralt. Fenoksymetylpenicillin er prøvd formulert i mange forskjellige salter, som til en viss grad påvirker absorpsjonsmønsteret. Kaliumsaltet har i sammenliknende studier vist bedre absorpsjon enn de andre saltene (5 –9 ) og er den eneste formuleringen som er markedsført i Norge. Ved inntak av fenoksymetylpenicillinkaliumtabletter utenom måltid vil omtrent 2/3 (60–73 %) av inntatt dose absorberes og nå systemisk kretsløp (10 ). Den høyeste konsentrasjonen i serum (Cmax ) nås ca. én time etter inntak. En typisk voksendose på 660 mg (1 million enheter) gir Cmax -verdier rundt 7 µg/ml (5 ). Farmakokinetikken er lineær, det vil si at det ved dobling eller halvering av dosen oppnås henholdsvis en dobling eller halvering av serumkonsentrasjonen (fig 1) (5 –8 , 10 –13 ).
Figur 1 Konsentrasjonsprofil etter inntak av typiske doser penicillin. a) Serumkonsentrasjonsprofil etter inntak av 660 mg (blå heltrukket linje) og 330 mg (grønn heltrukket linje) fenoksymetylpenicillin utenom måltid (5 –10 ). De stiplede linjene viser estimert konsentrasjon på infeksjonsstedet ved samme dosering, gitt 30 % vevspenetrasjon. b) Serumkonsentrasjonsprofilen etter inntak av 660 mg fenoksymetylpenicillin utenom måltid (blå heltrukket linje), samtidig med måltid (stiplet linje) og i tidsperioden 1–2 timer etter måltid (prikket linje) (11 –13 ). Den røde linjen i både a og b viser MIC-verdien for pneumokokker, 0,02 µg/ml
Penicillin distribueres godt til de fleste vev, inkludert lunge, lever, nyre, muskel, skjelett og placenta (4 ). Penetrasjonen til hjerne og cerebrospinalvæske er i utgangspunktet liten, men ved inflammasjon i blod-hjerne-barrieren øker penetrasjonen, og man ser da konsentrasjoner i størrelsesorden 1–5 % av serumnivåene (4 ). Lokal inflammasjon øker også penetrasjon til abscesser, mellomøre, pleuravæske, peritonealvæske og synovialvæske, og vevskonsentrasjoner som oppnås med vanlige doser er tilstrekkelige for effektivt bakteriedrap (4 ). For eksempel ser man ved tonsillitt, sinusitt og erysipelas vevskonsentrasjoner i størrelsesorden 20–60 % av dem man måler i serum (14 –16 ). En visuell fremstilling av serumkonsentrasjoner, vevskonsentrasjoner og MIC-verdi er gitt i figur 1. Penicillins halveringstid er kort, kun 30–60 minutter (3 , 4 ). Dette betyr at tilnærmet alt penicillin er eliminert fra blod senest fem timer etter inntak (fig 1, fig 2) (8 ).
Figur 2 Hvordan dekke størst mulig del av døgnet med penicillin? Her vises et helt døgn fra klokken 5 til klokken 5 neste morgen. Fire måltider er plottet inn med prikket linje. De røde intervallene utgjør tiden fra én time før til to timer etter måltid. Tradisjonelt anbefales penicillininntak kun innenfor de grønne intervallene i figuren. De hvite boksene viser hvor stor del av døgnet som er dekket med penicillin dersom man regner en virketid på fem timer. a) En typisk dosering. Penicillin tas utenom måltider, morgen, middag og kveld, med dobbel dose til kvelden (gevinst av dobling av dosen er vist i grått). b) Dosering hver femte time (fire doser per døgn), uten å ta hensyn til måltider. Følgende poeng illustreres: Tradisjonell dosering (tre ganger daglig) gir ikke optimal penicillindekning hele døgnet. Gevinsten av å doble kveldsdosen er liten. Kravet om å ta penicillin på fastende mage kan være vanskelig å innfri (de grønne intervallene er korte), spesielt dersom man ønsker hyppig dosering. En fast dosering, for eksempel hver femte time (eller «til hvert måltid»), sikrer at større deler av døgnet dekkes av behandlingen
Samtidig matinntak
Det finnes kun noen få studier av effekten av matinntak på absorpsjonen av fenoksymetylpenicillin (11 –13 ). Studiene er små og gamle, men resultatene viser samme trend, nemlig at biotilgjengeligheten reduseres og at absorpsjonen kan forsinkes når legemidlet (tabletter eller mikstur) tas i relasjon til mat. Når inntaket skjer samtidig med et måltid, vil konsentrasjonsprofilen likne den normale, med konsentrasjonsmaksimum etter omtrent én time, men med 10–30 % lavere nivåer (11 –13 ). Konsentrasjonsprofilen likner med andre ord den man ser ved en beskjeden dosereduksjon fra utgangspunktet. Når inntaket skjer ca. én time etter et måltid, vil konsentrasjonsmaksimum være både redusert (rundt 50 %) og forsinket med 1/2–1 time. Konsentrasjonsprofilen har også en mer avflatet fasong, og det kan ta noe lengre tid før konsentrasjonen synker (12 , 13 ). I disse tilfellene kan man faktisk tenke seg at tiden over MIC blir lenger enn ved inntak på fastende mage, men dette er ikke studert på en tilfredsstillende måte. En prinsippskisse av konsentrasjonsprofilene ved inntak av penicillin i relasjon til måltider er gitt i figur 1.
Diskusjon
Det skal altså svært små penicillinkonsentrasjoner til for effektivt drap av typiske luftveispatogene streptokokker. Selv om man regner med kun 30 % penetrasjon til infeksjonsstedet, vil konsentrasjonsmaksimum som oppnås ved inntak av en typisk voksendose (660 mg), være over 100 ganger det som er tilstrekkelig for effektivt bakteriedrap av vanlige, penicillinfølsomme bakterier. Dersom konsentrasjonen halveres på grunn av matinntak, har man likevel en konsentrasjonstopp på rundt 50 ganger MIC-verdi på infeksjonsstedet. Det er med andre ord ikke grunnlag for å tilråde at penicillin må tas på fastende mage. Vi har ved søk i Medline ikke funnet absorpsjonsdata for kloksacilllin og dikloksacillin tatt i relasjon til måltider, men på grunnlag av sammenliknbar farmakokinetikk og halveringstid med penicillin, mener vi at resultatene fra penicillinstudiene bør være gyldige også for disse legemidlene.
Utfordringen med all penicillinbehandling er at legemidlene har halveringstider på én time eller mindre. Uansett om penicillinet tas med eller utenom mat, må man regne med at det er fullstendig eliminert fra blod etter 4–5 timer. Med den typiske penicillindoseringen man bruker i dag, dvs. én dose morgen, én dose midt på dagen og én dose (ev. dobbel dose) om kvelden, risikerer man at store deler av døgnet ikke blir dekket av penicillinkonsentrasjoner over MIC-verdien. Gevinsten av å doble dosen om kvelden vil kun være å forlenge virketiden med en halveringstid, altså mindre enn en time. Dette er lite nyttig. Dersom man søker å øke slagkraften av penicillinbehandlingen, er en økning i doseringsfrekvensen langt mer effektivt enn å øke dosen eller å ta medisinen på fastende mage. Med fire måltider om dagen kan dessuten rådet om å ta penicillin på fastende mage være vanskelig for pasienten å innfri, noe som vil kunne redusere etterlevelsen. Hvis man velger å dosere penicillin fire ganger i døgnet, vil det være spesielt vanskelig å finne egnede tidsrom for inntak utenom måltider.
Siden matinntak har liten betydning for effekten av penicillin, bør man gå bort fra denne anbefalingen. Dermed kan de som foretrekker å ta legemidler til mat fordi de synes det er lettere å huske det da, kunne gjøre dette også for penicillin. Det typiske måltidsintervallet (ca. 4–5 timer) er også et egnet penicillindoseringsintervall. Pasienter som får gastrointestinale bivirkninger av penicilliner, som for eksempel kvalme, vil også kunne ha en fordel av å ta midlet sammen med mat. Det samme gjelder barn som ikke liker smaken av tablettene. I stedet for å legge mest vekt på inntak utenom måltider, bør man heller bruke tid på å diskutere praktiske strategier med pasienten for hvordan man kan oppnå best mulig etterlevelse.
