Kjønnsforskjeller og kardiovaskulære legemidler

I den vestlige verden er kardiovaskulær sykdom den ledende dødsårsak for begge kjønn. Manifestasjonen av disse sykdommene viser betydelige kjønnsforskjeller både epidemiologisk, biologisk og klinisk. I den senere tid er oppmerksomheten blitt rettet mot kjønnsforskjeller også i behandlingseffekt av disse lidelsene. Selv om begge kjønn deltar i de fleste legemiddelforsøk, er ofte andelen kvinner for lav til at kjønnsspesifikke analyser kan utføres.

Fertile kvinner ble lenge aktivt ekskludert fra behandlingsstudier for å beskytte dem mot mulige skadelige effekter av klinisk forskning (1). Det er godt dokumentert at både risikofaktorer, klinisk presentasjon og behandlingseffekt kan variere mellom kjønnene (2). I USA innførte man i 1993 en lov som skulle sikre inklusjon av et tilstrekkelig antall av begge kjønn i studier, slik at valide subgruppeanalyser kunne utføres. I årene 1995–2000 mottok amerikanske legemiddelmyndigheter 300 søknader om nye legemidler. Bare for 163 av disse var det utført kjønnsspesifikke analyser, og for 11 legemidler viste det seg å være ulik farmakokinetikk hos kvinner og menn (3). I en gjennomgang av 30 Cochrane metaanalyser av kliniske forsøk innen kardiovaskulære sykdommer beskrives 258 behandlingsstudier (4). I de 196 (76 %) studiene der begge kjønn var inkludert, var bare 27 % av pasientene kvinner. Videre ble det i bare 33 % (65 studier) av disse 196 studiene presentert kjønnsspesifikke analyser, og i så mange som 20 % (13 studier) av disse 65 studiene ble det rapportert signifikante forskjeller mellom kjønnene. Det har vært en klar, men ikke dramatisk økning av kvinneandelen i studier. En analyse av 593 kliniske studier med hjerteinfarktpasienter fra 1966 til 2000 (5) viste at andelen kvinnelige deltakere økte fra 20 % i perioden 1966–90 til 25 % i perioden 1991–2000.

Demografiske faktorer og nedgang i risikofaktorer har medført at den typiske hjertepasienten ikke lenger er en middelaldrende mann, men pasienter av begge kjønn over 70 år. I en norsk studie med uselekterte pasienter med akutt hjerteinfarkt utgjorde kvinner 36 % (6). Andelen kvinner var 22 % i gruppen under 70 år, mens den var 45 % i gruppen over 70 år. Mange randomiserte, kliniske studier har ekskludert eldre pasienter. Det medfører at studiene kan få en relativt liten andel kvinner sammmenliknet med menn pga. aldersforskjellen ved sykdomsdebut. Det er derfor viktig å inkludere eldre pasienter i legemiddelutprøvninger og forhåndsberegne hvor mange av hvert kjønn som må inkluderes i studiene for å kunne vise kjønnsspesifikke effekter. Etter hvert har både tidsskriftredaksjoner, legemiddelmyndigheter, etiske komiteer og finansieringsorganisasjoner begynt å stille krav om inklusjon av begge kjønn og eldre pasienter i legemiddelstudier.

Biologiske kjønnsforskjeller og legemiddeleffekt

Kvinner er biologisk forskjellige fra menn, og vi mangler fortsatt mye kunnskap om alle kliniske konsekvenser av kjønnsforskjeller i farmakokinetikk og farmakodynamikk (7). Kvinners lavere kroppsvekt og større prosentandel fett kan påvirke både distribusjonsvolum og serumkonsentrasjon av legemidler (fig 1). Kvinner har mindre hjerte og koronarkar, lengre QT-intervall og høyere ejeksjonsfraksjon enn menn. Innen cytokrom P-450-systemet har flere CYP- isozymer ulik aktivitet hos kjønnene. Kvinner har lavere aktivitet enn menn av CYP2D6 som metaboliserer metoprolol, og kan derved få høyere serumkonsentrasjon av dette legemidlet. Det er også påvist kjønnsforskjeller ved ekskresjon av legemidler fordi den glomerulære filtrasjonsraten er lavere for kvinner. Påvirkning fra hormoner har betydning for sykdomsutvikling og antakelig også med tanke på legemiddeleffekt. Siden kvinner med kardiovaskulær sykdom gjennomsnittlig er flere år eldre enn menn, har de ofte høyere komorbiditet, polyfarmasi og derved risiko for andre effekter og legemiddelinteraksjoner enn middelaldrende, tidligere friske menn.

Figur 1  Biologiske kjønnsforskjeller

Det er vist at kvinner i større grad enn menn får alvorlige bivirkninger av legemidler (8). Ett ekspempel er DIG-studien der kvinner med hjertesvikt i behandlingsgruppen som fikk digoksin, hadde høyere dødelighet enn placebogruppen. Denne forskjellen ble ikke påvist hos menn, og man antok at den langsommere eliminasjonen gjennom nyrene av digoksin hos kvinner kunne forklare noe av forskjellen i dødelighet. Den praktiske kliniske konsekvensen er at man muligens bør legge kvinner i laveste serumkonsentrasjonsområde. Et annet eksempel er sotalol som kan gi livstruende arytmier (torsades des pointes) som bivirkning. Kvinner har større risiko for disse arytmiene enn menn, muligens pga. deres lengre QT-intervall.