Ved parenteral administrasjon av legemidler kan lokale bivirkninger i sjeldne tilfeller være alvorlige og overskygge de tilsiktede behandlingseffektene. Hvordan kan slike bivirkninger forebygges og håndteres?
Parenteral administrasjon defineres som all tilførsel av legemidler utenom tarmen (1 , 2 ). Parenteral administrasjon er egnet hos pasienter med nedsatt svelgefunksjon, der det er problemer med etterlevelse eller er plagsomme bivirkninger ved oral formulering og for legemidler som degraderes i tarmen eller gjennomgår høy førstepassasjemetabolisme i leveren. Det er også aktuelt der det trengs spesielt rask effekt, for eksempel ved behov for adrenalin, eller der man tilstreber langvarig stabil effekt, for eksempel smertelindring, slik transdermale opioider gir (3 ).
Bivirkninger opptrer med varierende hyppighet og alvorlighetsgrad, og kan oppstå både lokalt og systemisk. Denne artikkelen omhandler lokale bivirkninger ved parenteral behandling. Milde og selvbegrensende reaksjoner som smerte, hematomer og hudutslett forekommer hyppigst (3 , 4 ). I sjeldne tilfeller ser man også alvorlige reaksjoner som krever målrettet behandling.
Materiale og metode
Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed og EMBASE. Det ble gjort et skjønnsmessig utvalg av artikler ut fra forfatterens erfaring fra indremedisin og klinisk farmakologi. Transdermal administrasjon er utelatt, ettersom dette temaet nylig er omtalt i Tidsskriftet (5 ).
Subkutan administrasjon
Legemidler kan administreres subkutant som injeksjon, infusjon eller implantat. Subkutan administrasjon er aktuelt ved behov for langsom absorpsjon, for eksempel av hormonpreparater, og der det gjelder store molekyler som absorberes dårlig etter peroral administrasjon, for eksempel insulin, hepariner og erytropoietin (3 ).
Vanligste komplikasjon til subkutane injeksjoner er hematomdanning på innstikksstedet. De fleste anbefaler en innstikksvinkel på 90 grader for å unngå dette. Samme vinkel ved innstikk og tilbaketrekking av kanylen synes imidlertid å være viktigere enn selve vinkelen (3 ). Tynn kanyle og liten sprøyte foretrekkes for å redusere injeksjonstrykket. Påføring av lokalt virkende antikoagulans, mukopolysakkaridpolysulfat, anvendes ofte ved etablerte subkutane hematomer og kan gi raskere tilheling sammenliknet med placebo eller ingen behandling (6 ).
Lipodystrofi ved insulinbehandling er fortsatt aktuelt, men forekommer sjeldnere etter innføringen av rekombinante insulinanaloger (7 ). Rotasjon av injeksjonssted og skifte av insulinnåler ved hver injeksjon praktiseres for å forebygge lipodystrofi (3 , 7 ). Tabell 1 gir en oversikt over bruksområder og lokale bivirkninger ved parenteral administrasjon.
Tabell 1 Bruksområder og lokale bivirkninger ved parenteral administrasjon
Administrasjonsvei
Fordeler
Eksempler på legemidler
Lokale bivirkninger
Praktiske råd
Alle
Unngår førstepassasjeeffekt.
Kan gis når peroral behandling ikke er aktuelt, for eksempel ved bevisstløshet.
Milde reaksjoner på injeksjonsstedet, vanligst er smerte, utslett, hematom
Følg anbefalinger i pakningsvedlegg og interne rutiner for forebygging og håndtering av bivirkninger
Subkutan
Langsom absorpsjon
Insulin
Lavmolekylære hepariner
Erytropoietin
Smerte, hematom, hudutslett, aseptisk nekrose
Innstikksvinkel 90 grader
Tynn kanyle
Intramuskulær
Rask absorpsjon
Depoteffekter
Adrenalin
Antipsykotika i oljeløsning
Vaksiner
Immunglobuliner
Smerte, muskulære hematomer, abscesser, nerveskade
Tilstrekkelig nålelengde. Unngå injeksjonsvolum > 2 – 4 ml.
Injeksjon i m. vastus lateralis eller fremre glutealregion (unntatt NSAID-preparater).
Vaksiner settes i m. deltoideus (unntatt hos barn < 1 år)
Intravenøs
Ingen absorpsjonsfase, rask terapeutisk serumkonsentrasjon
Anestesimidler
Tromboflebitt, ekstravasering
Forsiktighet ved bruk av løsninger med sterkt avvikende pH (< 5, > 9) og osmolaritet > 350 mmol/l, vasoaktive medikamenter og cytostatika.
Skriftlige rutiner om ekstravasering
Intraartikulær
Lokal behandlingseffekt
Steroider
Lokalanestetika
Septisk artritt, brusknekrose
Steril injeksjonsteknikk.
Maksimalt tre til fire årlige injeksjoner i samme ledd
Intraspinal
Dermatomspesifikke effekter, lav systemisk eksponering
Anestesimidler
Baklofen
Lekkasje av spinalvæske
Tynn, ikke-skjærende nål ≤ 25 gg
Epidural blodlapp
Intramuskulær administrasjon
Intramuskulær injeksjon benyttes der man ønsker rask absorpsjon, for eksempel av adrenalin ved anafylaksi, og gir lavere risiko for akutte systemiske bivirkninger enn intravenøs injeksjon. Intramuskulær administrasjon gir også mulighet for langsom frisetting av legemidler til systemkretsløpet, for eksempel antipsykotika i oljeoppløsning. Immunglobuliner og de fleste vaksiner gis intramuskulært, blant annet grunnet degradering i tarmen og fordi det er økt risiko for anafylaksi ved intravenøs injeksjon (3 ).
Vanligste lokale bivirkning etter intramuskulære injeksjoner er smerte ved innstikksstedet og i muskulaturen (3 ). Risikoen for smertereaksjoner kan reduseres ved forbehandling med lokalbedøvende krem og ved bruk av lang og tynn kanyle med lang skråskjæring til innstikket. Kort kanyle gir økt fare for injeksjon i fettvevet (fig 1a). Muskelsmerte kan skyldes volumeffekten av injektatet. Hos voksne anbefales inntil 1 ml i m. deltoideus og 2 – 4 ml i m. vastus lateralis (3 ), hos barn under 15 – 16 år halvparten av disse volumene (8 ). Hvis det er behov for å gi større volum, anbefales det å dele dosen (3 ). Det er ikke vist at desinfeksjon av huden reduserer infeksjonsfaren, dette anbefales kun dersom huden er synlig tilsmusset (3 , 8 ).
Figur 1 a) Ved intramuskulær injeksjon må nålen være lang nok. b) Valg av injeksjonssted er viktig
De fleste intramuskulære injeksjoner bør settes i m. vastus lateralis eller fremre glutealregion. Det gjelder både voksne og barn (fig 1b). I klinisk praksis er det vanlig å velge bakre glutealregion, men dette innebærer høyere risiko for nerveskade og for utilsiktet injeksjon i subkutant fettvev (3 , 9 ). NSAID-preparater, for eksempel diklofenak, bør likevel settes i bakre glutealregion fordi det er kraftigere smertereaksjon og større fare for hudnekrose og abscessdanning ved injeksjon i andre muskler (3 ). Vaksiner bør settes i m. deltoideus (3 ). Hos barn under ett år bør m. vastus lateralis benyttes på grunn av lavt muskelvolum i m. deltoideus (3 , 8 ).
Hos pasienter med medfødte koagulasjonsdefekter eller hos dem som er under behandling med antikoagulantia praktiseres subkutan vaksinasjon på grunn av risikoen for muskulære hematomer. Det synes likevel å være trygt å gi influensavaksine, sannsynligvis også hepatittvaksine, intramuskulært til personer som får antikoagulasjonsbehandling (10 ).
Utstrålende smerter i forbindelse med innstikket tyder på at nålen berører en nerve. Injeksjonen må i så fall avbrytes og settes et annet sted. Skade på perifere nerver forekommer sjelden, og risikoen er minst ved innstikk i m. vastus lateralis. Prognosen for full tilheling etter nerveskader er generelt dårlig. I en rapport beregnet man at kun 28 % oppnådde full tilheling (11 ).
Intravenøs administrasjon
Intravenøs administrasjon er raskeste måte å oppnå terapeutisk serumkonsentrasjon av legemidler på og er foretrukket der det trengs rask effekt og for legemidler som absorberes dårlig eller gir uakseptable bivirkninger ved andre administrasjonsformer. Intravenøs infusjon er spesielt egnet for legemidler med kort halveringstid, og metoden gir mulighet for presis dosering, som ved narkose.
Lokale bivirkninger kan skyldes mekaniske forhold, for eksempel tynne og skjøre blodårer, ustabil kanyleposisjonering eller urolig pasient, fysiologiske forhold, som trombedanning proksimalt i blodkaret eller lokalisert lymfødem, eller farmakologiske faktorer, som osmolaritet, pH, vasokonstriksjon eller cytotoksisitet (12 ).
Vanligste lokale bivirkning ved intravenøs behandling er tromboflebitt, som mest effektivt kan forebygges ved regelmessig skifte av venekanyle (6 ). Løsninger med osmolaritet > 350 mmol/l eller pH < 5 eller > 9 virker irriterende på karveggen og gir økt risiko for ruptur (12 ). Eventuell ekstravasering kan gi opphav til store væskeskift og medføre smertefulle ødemtilstander og eventuell langvarig vevsskade. Spesielt gjelder dette parenterale ernæringsløsninger og plasmaekspanderende løsninger (12 ). Ekstravasering av vasoaktive substanser eller løsninger med høy elektrolyttkonsentrasjon kan utløse kraftig tonusøkning i perivaskulær glatt muskulatur, med iskemi og vevsnekrose som mulig konsekvens (12 ).
Ved administrasjon av cytostatika er ekstravasering spesielt uheldig (12 , 13 ). Cytostatika kan inndeles i to grupper ut fra bindingsegenskaper til DNA. DNA-bindende cytostatika, for eksempel antrasykliner, vil ved ekstravasering raskt utløse vevsskade. DNA-antrasyklinkomplekser er lite tilgjengelige for metabolsk degradering og forblir i vevet i lengre tid, med fare for økt utbredelse av skaden. Ikke-DNA-bindende cytostatika, for eksempel plantealkaloider, medfører også celledød i affisert vev, men de degraderes raskere og gir en mer begrenset skade (13 ).
Håndtering av ekstravasering er av etiske grunner ikke undersøkt hos mennesker i kontrollerte studier. Eksisterende retningslinjer er derfor empiriske og basert på små observasjonsstudier, kasuistikker og dyrestudier. En ekspertgruppe publiserte i 2009 en anbefaling om håndtering av ekstravasering (12 ). Hovedpoenget er at forebygging er viktigst. Anbefalte tiltak er oppsummert i ramme 1.
Ramme 1
Tiltak ved ekstravasering (11 , 12 )
Stans infusjonen og koble fra infusjonssettet
Aspirer resterende legemiddel før venekanylen fjernes
Hold ekstremiteten hevet over hjertehøyde og i ro
Hold det kjølig lokalt ved ekstravasering av DNA-bindende cytostatika, kontrastvæske og hyperosmolare løsninger
Hold det varmt lokalt ved øvrig ekstravasering (inkludert vinka-alkaloider).
Gi antidot (dimetylsulfoksid (DMSO) eller dexrazoxan) etter ekstravasering av antrasykliner
Be om kirurgisk tilsyn snarlig ved sterke smerter eller ved mistanke om dypere vevsskade. Aktuelle tiltak er:
Gjennomskylling av vevet med sterilt saltvann (saltvannslavage)
Debridement av nekrotisk vev og dekking med hudtransplantat
Intraartikulær administrasjon
Intraartikulær injeksjon av glukokortikoider og lokalanestetika benyttes ved lokaliserte inflammasjonstilstander. Rapportert insidens av septisk artritt etter intraartikulær injeksjon varierer fra én per 1 000 til én per 50 000 (4 , 14 ). Degenerering av leddbrusk har vært vurdert som en mulig komplikasjon til gjentatte steroidinjeksjoner, men dette er ikke bekreftet i placebokontrollerte studier (14 ). Tre til fire årlige injeksjoner i ett enkelt ledd anføres som trygt i flere kilder (4 , 14 ). Fluorinerte steroider, for eksempel triamcinolon og betametason, frarådes i småledd, ettersom disse kan medføre større fare for vevsnekrose enn de ikke-fluorinerte steroidene, for eksempel metylprednisolon (4 ).
Intraspinal administrasjon
Intraspinal administrasjon kan gi avgrensede dermatomspesifikke effekter med lave legemiddeldoser og lav systemisk eksponering. Foruten ved anestesiologiske prosedyrer benyttes intraspinal administrasjon for eksempel til spasmolyse ved multippel sklerose, mot leukemier og ved radiologiske prosedyrer.
Postspinal hodepine skyldes lekkasje av spinalvæske fra innstikksstedet i dura og opptrer sjeldnere etter at bruk av tynne (≤ 25 gg), ikke-skjærende nåler er blitt vanlig (4 , 15 ). I nyere studier rapporteres en insidens på 4 – 5 %, med overhyppighet hos unge kvinner (15 ). Epidural injeksjon av 15 – 20 ml autologt blod gir effektiv symptomlindring. Hos pasienter som får antikoagulerende midler og blodplatehemmere bør intraspinal administrasjon som hovedregel unngås grunnet fare for lokal blødning (4 ).
Konklusjon
Parenteral administrasjon av legemidler medfører risiko for en rekke lokale bivirkninger med ulik alvorlighetsgrad. De fleste reaksjonene er milde og selvbegrensende. Alvorlige reaksjoner kan blant annet oppstå ved ekstravasering av hyperosmolare løsninger og cytostatika. Administrasjon av slike midler krever derfor spesielle forsiktighetsregler. Kunnskap om forebyggende tiltak og bruk av anbefalte teknikker reduserer risikoen for lokale bivirkninger.
