Den kliniske effekten av det platehemmende stoffet klopidogrel kan variere mye. En ny studie viser at effekten påvirkes av aktiviteten i esteraseenzymet PON1.
Klopidogrel brukes for å forebygge aterotrombose, men den platehemmende effekten varierer fra person til person. Nå har en forskergruppe undersøkt de biologiske årsakene til den varierende effekten (1).
Ved cellestudier ble esteraseenzymet PON1 identifisert som viktig for omdanningen av klopidogrel til aktiv metabolitt. Forskerne identifiserte også en vanlig polymorfisme i genet, der én variant medførte mer effektiv bioaktivering. Ved å sammenlikne genotypen hos pasienter som hadde fått trombose etter stentinnlegging med genotypen hos dem som ikke hadde utviklet trombose, fant de at pasienter som var homozygote for varianten PON1 QQ192 hadde en nesten fire ganger økt risiko for utvikling av trombose.
– Klopidogrel er et meget effektivt tromboseforebyggende medikament, og det har vært i bruk i over ti år, sier professor Åsmund Reikvam ved Farmakologisk institutt/Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo.
– Det er bemerkelsesverdig at metabolismen til medikamentet er ufullstendig kjent. Klopidogrel er en inaktiv substans som i organismen omdannes til en aktiv metabolitt. Omdanningen til aktiv metabolitt er kompleks. Flere cytokrom P450-enzymer er involvert, hvorav CYP2C19 spiller en rolle, men også andre enzymer er viktige. Det er betydelig genetisk variasjon knyttet til flere deltakende enzymer, noe som kan føre til stor interindividuell variasjon i mengden aktiv metabolitt og dermed også til varierende klinisk effekt.
Klopidogrelmetabolismen kan betraktes som et innfløkt puslespill. Denne studien er et bidrag i arbeidet med å forstå de komplekse mekanismene som er involvert, sier Reikvam.
