Medikamentell forebygging ved prediabetes – ingen hensikt?

Hva forteller NAVIGATOR-studien?

I NAVIGATOR-studien ble det blodsukkersenkende medikamentet nateglinid og AII-blokkeren valsartan undersøkt mot placebo. For alle deltakerne var det i tillegg lagt inn et livsstilsintervensjonsprogram som tok sikte på 5 % vektreduksjon og 150 minutter fysisk aktivitet per uke. 10 % av deltakerne nådde vektreduksjonsmålet. Til sammen 9 306 personer ble fulgt i opptil sju år.

Det var ingen forskjell mellom nateglinid og placebo når det gjaldt utvikling av diabetes eller kardiovaskulære hendelser. Valsartan, på sin side, reduserte forekomsten av diabetes med 14 % sammenliknet med placebo, men påvirket ikke de kardiovaskulære hendelsene.

Lærte vi noe?

NAVIGATOR er en viktig studie siden man der testet sentrale hypoteser fra epidemiologisk forskning. Den hurtigvirkende insulinfrigjøreren nateglinid reduserer ikke utvikling av diabetes på sikt. Faktisk var totimersglukosenivået høyere i nateglinidgruppen enn i placebogruppen ved studieslutt, sannsynlig fordi den orale glukosebelastningen ble utført medikamentfastende. HbA_1c var således 0,2 prosentpoeng lavere i nateglinidgruppen (6,1 % versus 6,3 %). På den annen side kan det virke som om reduksjon av mer alvorlig hyperglykemi, som ved diabetes, kan ha en gunstig effekt når det er gått mer enn 10 – 15 år (6), mye lengre tid enn det vanlige intervensjonsstudier går over.

Det er usikkert hvorfor metformin, acarbose eller rosiglitazon skulle kunne forebygge diabetes, mens nateglinid ikke gjør det. Om det kan tilskrives ulik virkningsprofil, forskjeller i studiepopulasjoner eller begge deler, er uvisst. To studier på tolbutamid (7, 8) og én studie på sulfonylureapreparater (9), begge med en virkningsprofil ikke ulik den til nateglinid, viste heller ikke diabetesforebyggende effekt.

Valsartan hadde en moderat diabetesforebyggende effekt som tilsynelatende var større enn hva man så med ramipiril i DREAM-studien, der ramipril reduserte forekomsten av diabetes med 9 % – uten statistisk signifikans (5). Hvorfor intervensjon på renin-angiotensin-systemet skulle forebygge diabetes, er foreløpig uavklart.

Valsartan forebygde ikke kardiovaskulære hendelser i NAVIGATOR-studien, ulikt det som var tilfellet i tidligere studier med valsartan og andre medikamenter i samme klasse. I de tidligere studiene var imidlertid personer med høyere risikoprofil inkludert. I NAVIGATOR-studien hadde bare 24 % av deltakerne kardiovaskulær sykdom ved inklusjonstidspunktet og kun tre av fire hadde hypertensjon, og de gjennomførte et livsstilsprogram som må ha vært i alle fall delvis vellykket. Det var også utstrakt bruk av andre medikamenter mot kardiovaskulær sykdom. Dessuten var den daglige dosen valsartan i NAVIGATOR bare halvparten av det man har brukt i tidligere studier.

Konklusjonen er at nateglinid, som sulfonurea, ikke beskytter mot utvikling av type 2-diabetes. Behandlingen ser heller ikke ut til å senke den kardiovaskulære risikoen hos personer med glukoseintoleranse. Valsartan kan ha en diabetesforebyggende plass i behandlingen av personer med glukoseintoleranse og hypertensjon, men påvirker neppe den kardiovaskulære risiko.