Dårlig effekt av cellegift ved glioblastoma multiforme

Molekylære mekanismer spiller en sentral rolle ved terapisvikt og resistens mot cellegift i behandling av glioblastoma multiforme.

Foto Svein Lunde, Kommunikasjonsavdelingen, Stavanger universitetssjukehus

Den primære hjernesvulsten glioblastoma multiforme har en alvorlig prognose. Det er den hyppigst forekommende og mest ondartede form for primær hjernesvulst hos voksne, og til tross for omfattende behandling har svulsten en tendens til å residivere. Pasientene lever i gjennomsnitt 12-15 måneder etter diagnosetidspunktet.

Tor-Christian Aase Johannessen har i sitt doktorgradsarbeid vist at flere ulike molekylære mekanismer kan bidra til mangelfull effekt av cellegift ved glioblastoma multiforme:

– Svulster som vokser infiltrerende i dyremodeller og som uttrykker gener som vanligvis finnes i stamceller, viser økt motstandsdyktighet mot cellegift. I tillegg er de infiltrerende svulstene karakterisert ved økt fosforylering av kinaser i PI3-kinase/AKT-signalveien. Ved å hemme signalveien, kan effekten av cellegiftbehandling økes i de resistente svulstene, forteller Johannessen.

– Flere ulike proteiner i cellene kan reparere DNA-skade etter cellegiftbehandling, og dermed bidra til behandlingsresistens og terapisvikt. Dette kan spille en viktig rolle for den dårlige prognosen for denne typen svulster. Ved å begrense funksjonen til disse DNA reparasjonsproteinene, f.eks. gjennom aktivering av TP53-proteinet, kan svulstenes motstandsdyktighet mot cellegift reduseres.

Svulster med amplifikasjon av MDM2-genet viser også økt resistens mot cellegift. Kombinasjonen av småmolekylære hemmere av interaksjonen mellom MDM2 og TP53-proteinet og cellegift øker stabiliteten av TP53, aktiviteten av TP53-avhengige proteiner og effekten av cellegiftbehandling i svulster med villtype TP53. Avhandlingen gir verdifull innsikt i det molekylære grunnlaget for disse svulstenes terapiresistens og dårlige prognose, og identifiserer flere mulige nye behandlingsstrategier. Videre arbeid vil dreie seg om målrettet terapi mot de identifiserte mekanismene, avslutter Johannessen.