I sin artikkel i Tidsskriftet (2013;11:1210-12) gir Anders Erik Astrup Dahm en oversikt over østrogenets effekter på risiko for koronar hjertesykdom. Vi er fornøyde med at Dahm prøver å nyansere en bastant og ubalansert oppfatning om nytte/kostnad ved HRT. Likevel mener vi at en samlet vurdering av oppdatert litteratur gir grunn til enda klarere standpunkt.

Han fremhever WHI-publikasjonen fra 2002. Den første WHI-publikasjonen (1) omfattet kvinner på kombinert behandling med medroksyprogesteron og det østrogenholdige preparatet Premarin, som aldri har vært brukt i Norge. Premarin består av minst 13 forskjellige østrogenkomponenter ekstrahert fra urinen til gravide hopper. Å ekstrapolere disse resultatene til å gjelde for alle østrogen-/gestagen terapier er å strekke paradigmet litt vel langt, men glemmes ofte i diskusjonen. Vi mener fortsatt at WHI må gis kreditt for en god design og størrelsen av studien, men studien kan kritiseres for at den er gjort på en klinisk uaktuell populasjon idet gjennomsnittsalderen var altfor høy (63 år). Det betyr at den eksterne validitet for 10-15 år yngre kvinner med postmenopausale symptomer blir svært begrenset. I WHI ble det såkalte "Global Index" brukt til å balansere positive og negative virkninger, og ble i 2002 studien fortolket slik, at risiko ved bruk av hormoner var større enn fordelene. Hvis WHI, imidlertid, var gjort på en relevant yngre populasjon, ville det ikke kunne påvises signifikant forskjell hverken på enkelt-endepunkter eller "Global Index". Dette til tross for hhv 16.000 (Premarin/Medroksyprogesterone) og 10.000 (Premarin alene) randomiserte deltakere i de 2 gruppene. Hva er da den kliniske relevans av studien? Store studier - som WHI kan avdekke små, men ofte klinisk irrelevante forskjeller.

Videre mener vi at den senere WHI-studien fra 2004 av hysterektomerte kvinner behandlet med Premarin alene (2), så vel som subanalyser fra studien fra 2002, og nye langtidsstudier gir et mer nyansert bilde av nytte-/kostnadsforholdet enn det som var tilfellet i den første WHI-publikasjonen. Hos kvinner behandlet med Premarin alene var det ingen økning av risiko for kreft eller mortalitet i noen av de to armene. Man så ikke økt risiko for myokardinfarkt som i den første WHI- studien, men risikoen for slag var fortsatt økt. Brystkreftrisikoen var ikke økt , derimot var det grensesignifikans mot reduksjon. Dette tyder på at gestagen komponenten kanskje har hatt en ikke uvesentlig betydning for resultatene fra den første publikasjonen hvor kombinasjonsbehandling ble anvendt. Dette blir helt forbigått i Dahms oversikt.

Dahm anfører at timing-hypotesen ble motsagt av en subanalyse i WHI. Han siterer ikke original artikkelen av Rossouw et al. (3). Denne artikkelen blir i stort sett alle foredrag om hormonbehandling brukt som bevis for timing-hypotesens relevans, så Dahms fortolkning er kontroversiell. Selv om funnene ikke var signifikante, viste alle analyser i denne studien at tidlig start (< 60 år) på hormonbehandling var gunstig eller i verste fall nøytral mhp. risiko for koronar sykdom, mortalitet.. Alle negative trender i subanalysen ble drevet av den eldste aldersgruppen i studien (70-79 år), neppe en aldersgruppe, hvor man anser hormonbehandling som førstevalg. Risikoen for slag var økt i alle aldersgrupper, men global indeks viste positiv nytte-/kostnadsforhold hos kvinner som begynte med hormonbehandling innen 60 årsalderen. At alle analysene pga. manglende statistisk styrke ikke kom ut signifikant er jo et velkjent problem i kliniske studier, men kan ikke brukes til en total avvisning av data.

I siste del av artikkelen nevner Dahm resultatene fra 16 års oppfølging av kvinner på østrogen i den danske DOPS-studien (4). Her er det altså tale om dobbelt så lang oppfølgning som i WHI av litt over 1000 kvinner randomisert til enten oral 17β-østradiol/norethisterone acetat (17β-østradiol alene hvis hysterektomert) eller placebo. Studien viste at kvinner på østrogen hadde signifikant lavere risiko for kardiovaskulær sykdom (Hazard Ratio 0,48) uten ledsagende økt risiko for brystkreft eller slag. Denne studien er utført på en relevant aldersgruppe skandinaviske kvinner. Å nevne den i en bisetning er etter vårt syn en klar undervurdering av studiens kliniske betydning.

Det er også overraskende at Dahm som koagulasjonsekspert ikke nevner de store forskjellene som er vist mellom transdermal og oral administrasjon av østrogen hva angår første passasje-metabolisme i leveren. I motsetning til peroral hormonterapi ses ingen negative effekter på koagulasjonsfaktorer og proinflammatoriske cytokiner etter transdermal administrasjon, og det er ikke påvist økt risiko for dyp venetrombose (DVT) (5). Selv kvinner med tidligere DVT har ikke økt risiko for ny DVT med transdermal behandling (6). Dette er jo også en mulig forklaring på diskrepansen mellom in vitro- og in vivo-studier, som er nevnt i artikkelen.

Bildet vedrørende nytte-/kostnad forholdet blir ytterligere komplisert av motstridende data vedrørende østrogenbehandling av kvinner med brystkreft. Den svenske HABITS-studien fra 2004 (7) rapporterte etter 2,1 års oppfølgning at kvinner med brystkreft behandlet med HRT hadde flere residiv enn kvinner uten hormonbehandling. Imidlertid blir disse data motsagt av en nyere svensk studie (Stockholms studien) (8) med over 10 års observasjonsperiode, hvor man ikke kunne vise økt risiko for residiv hos kvinner under hormonbehandling. Siden indikasjonen for østrogen etter brystkreft ikke lar seg bevise entydig, er det imidlertid grunn til å være ydmyk. Det eneste sikre er at mange flere kvinner enn de som i dag blir behandlet kunne bli behandlet med god nytte.

I lys av nyere studier, inklusive senere publikasjoner fra WHI, bør synet på postmenopausal hormonbehandling endres igjen. Betydningen av alder ved start av hormonbehandling, forskjeller i østrogen-/gestagen preparatene som benyttes og administrasjonsmåten, er alle faktorer, som ikke ble tilstrekkelig belyst i den første WHI-publikasjonen, og som senere har vist seg å ha signifikant innvirkning på effektene av hormonbehandling. Forfatterne av WHI har jo også i senere publikasjoner moderert sine konklusjoner fra 2002. Vi mener at det kanskje er tid for et nytt paradigmeskift med henblikk på risiko- og nytteeffekten av denne omstridte behandlingen, hvilket også fremgår av nylig publiserte retningslinjer fra International Menopause Society og Endocrine Society (9, 10)

Vi mener også at vår oppfatning i denne replikk ikke er i strid med SLV's reviderte anbefalinger (som en av forfatterne til denne replikk OEI)) var med å skrive, men pendelen har svingt for langt motsatt vei, slik at mange kvinner ikke får adekvat behandling av sine plager

REFERANSER

1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321-33.

2. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2004;291(14):1701-12.

3. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297(13):1465-77.

4. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409.

5. Mueck AO. Postmenopausal hormone replacement therapy and cardiovascular disease: the value of transdermal estradiol and micronized progesterone. Climacteric : the journal of the International Menopause Society. 2012;15 Suppl 1:11-7.

6. Olie V, Canonico M, Scarabin PY. Risk of venous thrombosis with oral versus transdermal estrogen therapy among postmenopausal women. Current opinion in hematology 2010;17(5):457-63.

7. Holmberg L, Anderson H. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 2004 ;363(9407):453-5.

8. Fahlen M, Fornander T, Johansson H, Johansson U, Rutqvist LE, Wilking N, et al. Hormone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial. European journal of cancer 2013;49(1):52-9.

9. de Villiers TJ, Pines A, Panay N, Gambacciani M, Archer DF, Baber RJ, et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric : the journal of the International Menopause Society. 2013;16(3):316-37.

10. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, Archer DF, Boyd N, Braunstein GD, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2010 Jul;95(7 Suppl 1):s1-s66.