Ulike medikamenter har ulik effekt på kardiovaskulære endepunkter når blodtrykket reduseres til omtrent samme nivå. Fire store randomiserte, kontrollerte kliniske studier viser at hemmere av renin-angiotensin-systemet og kalsiumkanalblokkere alene eller i kombinasjon gir best effekt. Preparater i disse medikamentgruppene bør derfor være førstevalg i behandling av hypertensjon.
Iskemisk hjertesykdom er vanligste dødsårsak i verden og viktigste årsak til tap av funksjonsjusterte leveår. Hypertensjon er den viktigste risikofaktoren for død av kardiovaskulær årsak (1). Manglende systolisk blodtrykkskontroll ses hos omtrent halvparten av dem som behandles for hypertensjon, og andelen er høyere hos pasienter med diabetes eller nyresvikt, til tross for bruk av flere medikamenter (2).
LIFE, VALUE, ASCOT og ACCOMPLISH er store hypertensjonsstudier som er publisert de seneste årene (tab 1) (3 – 9). I samtlige har man sammenliknet effekten av ulike blodtrykksmedikamenter på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, men det primære endepunktet ble definert noe ulikt. I alle studiene var behandlingsmålet et blodtrykk på under 140/90 mm Hg. Alle har minst 80% statistisk styrke til å vise 15 – 20% reduksjon i primært endepunkt.
|
Tabell 1 De fire store randomiserte, kontrollerte studiene der man har sammenliknet effekten av ulike blodtrykksmedikamenter
|
|
Studie
|
Tidsperiode
|
Antall pasienter
|
Deltakerland
|
Medikamenter
|
Hovedresultat
|
|
LIFE (3 – 5)
|
1995 – 2001
|
9 193
|
Norden, Storbritannia og USA
|
Angiotensin II-reseptorantagonist versus betablokker
|
Angiotensin II-reseptorantagonist > betablokker
|
|
VALUE (6, 7)
|
1997 – 2004
|
15 200
|
Norden, Europa, USA, Argentina, Brasil, Asia og Australia
|
Angiotensin II-reseptorantagonist versus kalsiumkanalblokker
|
Angiotensin II-reseptorantagonist = kalsiumkanalblokker
|
|
ASCOT (8)
|
1998 – 2005
|
19 257
|
Norden, Storbritannia og Irland
|
Kalsiumkanalblokker ± ACE-hemmer versus betablokker ± diuretika
|
Kalsiumkanalblokker ± ACE-hemmer > betablokker ± diuretika
|
|
ACCOMPLISH (9)
|
2003 – 08
|
11 506
|
Norden og USA
|
ACE-hemmer + kalsiumkanalblokker versus ACE-hemmer + hydroklortiazid
|
ACE-hemmer + kalsiumkanalblokker > ACE-hemmer + hydroklortiazid
|
I LIFE-studien sammenliknet man behandling med angiotensin II-reseptorantagonist med betablokkerbehandling. Angiotensin II-reseptorantagonist ga 14,6% relativ risikoreduksjon i primært endepunkt (hjerneslag, hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død) (3). Spesielt var effekten stor hos pasienter med diabetes og isolert systolisk hypertensjon (4). I gruppen som fikk angiotensin II-reseptorantagonist var det også færre som utviklet atrieflimmer (5).
I VALUE-studien fant man at samlet kardiovaskulær sykelighet og dødelighet (hjerteinfarkt, hjertesvikt, perkutan koronar intervensjon, plutselig hjertedød eller død etter hjertekirurgi) var lik hos pasienter behandlet med angiotensin II-reseptorantagonist og kalsiumkanalblokker (6), men det ble oppnådd større blodtrykksreduksjon initialt med kalsiumkanalblokker. Det var færre tilfeller av hjerteinfarkt i gruppen som fikk kalsiumkanalblokker (6), mens det i gruppen som fikk angiotensin II-reseptorantagonist var færre som utviklet ny atrieflimmer (7) og diabetes (6).
Kombinasjonsbehandling
I ASCOT-studien ga kombinasjonsbehandling med kalsiumkanalblokker med eventuelt tillegg av ACE-hemmer (angiotensinkonvertasehemmer) færre ikke-dødelige hjerteinfarkt og reduksjon i dødelig koronarsykdom sammenliknet med betablokker med eventuelt tillegg av tiazid. Studien ble avsluttet tidligere enn planlagt pga. lavere dødelighet i gruppen som fikk kalsiumkanalblokker og ACE-hemmer. Dette behandlingsregimet ga også redusert kardiovaskulær dødelighet samt færre hjerneslag enn behandling med betablokker og tiazid (8).
Resultater fra ACCOMPLISH-studien viste at kombinasjonsbehandling med kalsiumkanalblokker og ACE-hemmer var et bedre alternativ enn kombinasjonen ACE-hemmer og tiaziddiuretika for reduksjon av kardiovaskulære hendelser, med 20% relativ risikoreduksjon i primært endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt eller hjerneslag, hospitalisering pga. angina pectoris, gjenopplivning etter hjertestans eller koronar revaskularisering) (9).
Kombinasjonsbehandling er ofte nødvendig ved behandling av hypertensjon der det er høy tilleggsrisiko eller trykk over 160/100 mm Hg. Slik behandling ser ut til å gi bedre etterlevelse og lavere kostnader samt raskere og bedre blodtrykkskontroll og anbefales i europeiske retningslinjer (10). Kombinasjonen ACE-hemmer og angiotensin II-reseptorantagonist kan dog gi flere bivirkninger, uten at det gir ytterligere kardiovaskulær beskyttelse, og anbefales ikke (10). Om angiotensin II-reseptorantagonist i kombinasjon med kalsiumkanalblokker er en effektiv kombinasjon for kardiovaskulær forebygging, blir undersøkt i en stor pågående studie (11).
Pasienter med økt kardiovaskulær risiko
Pasienter med diabetes er en viktig undergruppe av hypertensjonspasienter, ettersom de har høyere kardiovaskulær risiko enn populasjonen for øvrig. Målblodtrykket er nylig justert i europeiske retningslinjer til under 140/80 – 85 mm Hg ved diabetes (10, 12), mens i de overnevnte studiene var 130/80 mm Hg satt som mål for denne gruppen. I både LIFE-, VALUE- og ASCOT-studien var det færre som utviklet diabetes i gruppene som ble behandlet med hemmere av renin-angiotensin-systemet (3, 6, 13, 14). Resultatene for pasienter med diabetes i ASCOT- og ACCOMPLISH-studien var omtrent som for hovedpopulasjonen. Europeiske retningslinjer anbefaler oppstart med ACE-hemmer eller angiotensin II-reseptorantagonist hos hypertensive diabetikere (10). Deretter kan hvilket som helst preparat legges til, men resultatene fra ACCOMPLISH-studien taler for at kalsiumkanalblokker bør velges som medikament nr. 2 fremfor tiaziddiuretika (15).
Pasienter med kronisk nyresykdom har spesielt høy risiko for kardiovaskulære hendelser. Hos denne pasientgruppen anbefaler europeiske retningslinjer nå kun et blodtrykk på under 130/90 mm Hg, men ved proteinuri (> 1g/døgn) kan et blodtrykk på under 130/90 mm Hg etterstrebes, så lenge eGFR monitoreres (10). ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister er bedre enn andre medikamenter til å redusere proteinuri og forsinke utvikling av nyresvikt, uansett etiologi (16). Nyresviktbehandlingen bør derfor alltid inkludere en av disse selv ved normalt blodtrykk dersom proteinuri er til stede (16). Kombinasjonsbehandling med ACE-hemmer og angiotensin II-reseptorantagonist kan gi redusert glomerulær filtrasjonshastighet og hyperkalemi og anbefales ikke (10, 17, 18). I ACCOMPLISH-studien var det langsommere utvikling av nyresvikt hos pasienter med kronisk nyresykdom i gruppen som fikk ACE-hemmer og kalsiumkanalblokker enn i gruppen som fikk ACE-hemmer og tiazid, men det var ingen forskjell dersom årsaken var diabetesnefropati (19). Hos pasienter med normal nyrefunksjon viste ACCOMPLISH-studien at ACE-hemmer heller bør kombineres med kalsiumkanalblokker enn med tiazid med tanke på å forhindre utvikling av kronisk nyresykdom (19).
Bør være førstevalg
Nyere hypertensjonsstudier med individuell statistisk styrke viser at behandling med hemmere av renin-angiotensin-systemet og/eller kalsiumkanalblokkere gir lavere kardiovaskulær sykelighet og dødelighet enn behandling med tiazid og/eller betablokker når blodtrykket reduseres til samme nivå. Hemmere av renin-angiotensin-systemet ser også ut til å gi mindre utvikling av diabetes og atrieflimmer samt mindre og langsommere utvikling av kronisk nyresykdom. Vi mener derfor at man bør vurdere ACE-hemmer, angiotensin II-reseptorantagonister eller kalsiumkanalblokker som førstevalg, gjerne i kombinasjon (men ikke ACE-hemmer og angiotensin II-reseptorantagonist i kombinasjon), ved behandling av hypertensjon.
