Bedre forståelse av muterende enzym

Distribusjon og transport av enzymet aktiveringsindusert cytidindeaminase (AID) i celler regulerer antistoffmodning i B-celler.

Yi Hu. Foto Yuping Bai

Aktiveringsindusert cytidin-deaminase (AID) er essensielt i aktiverte B-celler for utvikling av spesifikke antistoffer. Det er det eneste proteinet i kroppen som aktivt muterer genomet vårt under fysiologiske forhold. Som DNA-muterende enzym er AID potensielt farlig. Uregulert aktivitet er assosiert med utvikling av B-cellelymfom og en rekke andre kreftformer samt autoimmune sykdommer. Kartlegging av mekanismer som regulerer enzymet er dermed betydningsfullt.

Intracellulær proteintransport er en viktig reguleringsmekanisme. Hvordan AID transporteres inn til cellekjernen var omdiskutert i litteraturen. Våre studier har vist at kjerneimport av dette enzymet er en aktiv og energikrevende prosess. Vi har i detalj kartlagt dets kjernelokaliseringssignal og funnet ut at dette signalet også dirigerer AID til nukleoli. Vi oppdaget en viktig sammenheng – at enzymets biologiske funksjon reguleres av kjerneimporthastighet sammen med enzymaktivitet.

Innhold i en cellekjerne er ofte funksjonelt fordelt i ulike kjernestrukturer. Gjennom systematisk observasjon av levende og fikserte celler oppdaget vi at AID befinner seg i strukturer relatert til mRNA-spleising, slik som Cajal-legemer og «nuclear speckles». Dette funnet åpner spennende muligheter for å forstå hvordan AID genererer måltrettede mutasjoner.

Våre resultater avklarer noen tidligere kontroverser i fagfeltet, gir innsikt og danner nye hypoteser i mekanismer bak den adaptive immunresponsen. Kunnskapen bidrar også til bedre forståelse for hvordan uregulert AID-aktivitet fører til sykdom.