Sentralt antikolinergt syndrom kan være livstruende. Tilstanden skyldes utilsiktet sterk antikolinerg virkning av en rekke medikamenter. I sjeldne tilfeller kan injeksjon av olanzapinpamoat gi en tilstand med delir og sedasjon som er forenlig med syndromet. Ved sentralt antikolinergt syndrom er fysostigmin et effektivt antidot. Fysostigmin er rapportert å gi god respons ved peroral overdose av olanzapin. Man bør vurdere behandling med fysostigmin dersom delir og sedasjon oppstår etter injeksjon av olanzapin.
Det finnes rikelig med acetylkolin og tilhørende reseptorer i sentalnervesystemet. Acetylkolin aktiverer to ulike typer kolinerge reseptorer: muskarinfølsomme (muskarinerge) og nikotinfølsomme (nikotinerge). Sentralt antikolinergt syndrom skyldes blokade av muskarinerge-kolinerge reseptorer i sentalnervesystemet. Symptomatologien er kompleks og tilstanden kan lett overses, spesielt postoperativt. Diagnosen er basert på kliniske symptomer og tegn, utelukking av andre tilstander og ved at symptomene lindres ved bruk av fysostigmin (1, 2). Syndromet var vanligere da skopolamin og atropin ble benyttet som premedikasjon før generell anestesi. Tidligere er tilstanden blitt kalt «postoperativt delirium», «atropinforgiftning» og «antikolinergt syndrom» (2). Sentralt antikolinergt syndrom er beskrevet i psykiatrisk, akuttmedisinsk og anestesiologisk litteratur. Men det er som nevnt en tilstand som er lett å overse, og det er derfor også blitt kalt «den glemte diagnose» (2).
Virkninger av fysostigmin
Fysostigmin hemmer nedbrytning av acetylkolin og øker dermed nivået av acetylkolin i kolinerge synapser. Medikamentet passerer blod-hjerne-barrieren og vil raskt gi sentralnervøse effekter. Stoffet vil derfor reversere både sentrale og perifere effekter av atropin, skopolamin og mange andre medikamenter med en antikolinerg virkningskomponent (3). Økende doser fysostigmin kan gi tydelig økt spyttsekresjon, bradykardi, kramper, tap av kontroll over urinblære og tarm og over respirasjonsmuskulatur, med kvelningsdød som følge (2). Atropin vil som regel greie å snu forgiftningsbildet, men andre tiltak som stimulerer sirkulasjon og respirasjon kan være nødvendige (2).
Fysostigmin som antidot
Virkningen av fysostigmin ved atropinforgiftning har vært kjent i omtrent 150 år (1, 4). I 1976 presenterte Rupreht & Dworacek en detaljert gjennomgang av behandlingen av mer enn 200 tilfeller med sentralt antikolinergt syndrom der fysostigmin ble brukt (5). Kunnskapen om fysostigmin som antidot ved sentralt antikolinergt syndrom har til tross for dette vært påfallende lite utbredt (1, 4). Også i siste utgave av store lærebøker i farmakologi er det svært kort omtalt (3). I en undersøkelse av antidotberedskap på sykehus i Norge fant Solheim og medarbeidere at om lag 80 % av sykehusene hadde fysostigmin, og forfatterne foreslo at alle sykehus skulle ha det som en del av akuttberedskapen (6).
Medikamenter med antikolinerge effekter
Mange store medikamentgrupper har en antikolinerg virkningskomponent som lett glemmes fordi medikamentene er markedsført under andre hovedmerkelapper. Eksempler er psykofarmaka, antihistaminer, antikolinerge antiparkinsonmidler, visse antiarytmika, visse opioider og visse kvalmestillende midler (1, 7). Ved samtidig bruk av flere medikamenter fra disse gruppene kan derfor den totale antikolinerge påvirkningen bli betydelig. Hos eldre kan dette føre til problemer i hverdagen (8). Særlig stor blir antikolinerg påvirkning ved inntak av overdoser ved uhell eller i suicidal hensikt. Bruk av fysostigmin kan da nokså umiddelbart reversere de fleste symptomene, og rask effekt av fysostigmin bidrar dermed til at diagnosen sentralt antikolinergt syndrom kan stilles (1).
Sammenliknet med andre atypiske antipsykotika har olanzapin og klozapin spesielt høy affinitet for muskarinerge-kolinerge reseptorer (7, 9, 10). Det er rapportert at peroralt inntak av olanzapin i store mengder har gitt en tilstand forenlig med sentralt antikolinergt syndrom (11). Bruk av fysostigmin reverserte symptomene nesten komplett og dokumenterte dermed at blokade av muskarinerge-kolinerge reseptorer var involvert. Selv om det i denne rapporten bare er referert to kasuistikker, er den åpenbart å regne som holdbart konsept for at høydose olanzapin gir sentralnervøs antikolinerg påvirkning som er fysostigminfølsom.
Peroralt inntak av overdoser olanzapin i suicidal hensikt er rapportert tidligere (12, 13). I begge rapportene nevnes «antikolinerge symptomer», men ingen av dem nevner muligheten for å undersøke om tilstanden er fysostigminfølsom (12, 13).
Postinjeksjonssyndrom ved olanzapin
Olanzapin er tilgjengelig som depotpreparat for intramuskulær injeksjon. For en del pasienter er det definitivt en fordel å få tilført medikament i denne formen, f.eks. for å øke etterlevelse av behandlingen. Hver episode med tilbakefall regnes som uheldig og belastende med tanke på å oppnå full remisjon (14, 15). Ved < 0,1 % av injeksjonene og hos ca. 2 % av pasientene som får tilført olanzapin på denne måten (16), er det beskrevet et postinjeksjonssyndrom som i enkelte tilfeller starter nokså umiddelbart etter at injeksjonen er avsluttet (17, 18). Dette fenomenet er kalt postinjeksjonsdelirium-/sedasjonssyndrom (postinjection delirium/sedation syndrome, PDSS). Symptomatologien er forenlig med olanzapinoverdose (f.eks. sedasjon, konfusjon, uklar tale, forandret ganglag, bevisstløshet). En studie konkluderer med at på tross av korrekt injeksjonsteknikk kan en sjelden gang injisert olanzapin lekke inn i en blodåre, kanskje på grunn av en skade i åreveggen ved injeksjonen, og forårsake en veldig høy serumkonsentrasjon av olanzapin og gi det nevnte syndromet (19).
Postinjeksjonssyndromet opptrer etter injeksjon av olanzapin, men ikke etter injeksjon av risperidon eller paliperidon (20). Det er overensstemmende med at risperidon og paliperidon har svært lav affinitet for muskarinerge-kolinerge reseptorer sammenliknet med olanzapin (7). I to omfattende oversiktsartikler nevnes ikke muligheten for at postinjeksjonssyndromet i det minste delvis kan være forenlig med et sentralt antikolinergt syndrom (15, 20). Ingen av disse arbeidene refererer til studien der man hadde brukt og demonstrert effekt av fysostigmin hos to pasienter (11), men konkluderer med at det ikke finnes noe spesifikt antidot mot olanzapin. Det er riktig at det ikke finnes et spesifikt antidot mot olanzapin som substans, men det finnes et antidot mot den virkningskomponenten som er forårsaket av muskarinerg-kolinerg blokade: fysostigmin. Etter vår vurdering har historien gjentatt seg nok en gang. «Den glemte diagnose» må igjen hentes frem, det er ingen merkelapp på olanzapin som forteller at det har en antikolinerg virkning.
Fysostigmin som beredskap
Fysostigmin bør være på plass blant antidoter på linje med flumazenil og nalokson. Imidlertid forsterker fysostigmin effektene av endogent acetylkolin, noe man må kjenne til for sikker bruk (1, 2). Det bør derfor håndteres av anestesileger/medisinsk personell som har tilstrekkelig kompetanse. Depotformen av olanzapin bør administreres av trent personell som kjenner til muligheten for et postinjeksjonssyndrom med sentrale antikolinerge effekter.
Vi mener at pasientene må observeres i minst tre timer etter injeksjon av olanzapin. Ved administrasjon på institusjoner uten anestesiologisk personell i umiddelbar nærhet må de som administrerer olanzapin intramuskulært eventuelt tilkalle hjelp hvis postinjeksjonssyndromet skulle vise seg. Fysostigmin kan da administreres av ambulansetjenesten, eventuelt i samråd med lokal AMK-sentral. Fysostigmin inngår p.t. ikke i ambulansetjenestens medikamentarsenal (Anders Holtan, personlig meddelelse, 2012). Vi anbefaler at fysostigmin skal finnes på de stedene som utfører intramuskulær injeksjon av olanzapin.
