Kollega Jon Henrik Laake har kommet med interessante og viktige kommentarer til HEAT-studien som bemerkninger til et intervju med undertegnede om denne studien.
Forskjellen i gjennomsnittlig maksimaltemperatur mellom gruppen som ble randomisert til paracetamol vs. placebo var 0,2 °C (38,4 +/– 1,0 °C vs. 38,6 °C) og gjennomsnittlig kroppstemperatur (37,0 °C vs. 37,3 °C), figur S5 og S6 og tabell 8 i supplerende filer (1). Etter inklusjon falt temperaturen markant både i paracetamol- og placebogruppen, sannsynligvis som uttrykk for at behandling med antibiotika hadde effekt i begge grupper. Gjennomsnittlig døgntemperatur falt noe mer i paracetamol-gruppen; på dag 0 var forskjellen mellom gruppene 0,3 °C (37,7 °C vs. 37,4 °C), på dag 1, 0,5 °C (37,0 °C vs. 37,5 °C) og på dag 2 0,3 °C (37,2 °C vs. 36,9 °C), figur S6 i supplerende filer (1). Forskjellene mellom gruppene var signifikante, men ikke store. Det er verdt å merke seg at også placebogruppen nådde normaltemperatur i løpet av kort tid, og ikke hadde vedvarende høy temperatur selv om variansen i begge gruppene var stor.
Det var ingen forskjell mellom gruppene, verken i primærendepunkt (intensivfrie dager fram til dag 28) eller sekundærendepunkter. Sekundærendepunktet «liggetid i intensivavdelingen» viste heller ingen forskjell mellom gruppene, men i en subanalyse av de som overlevde versus de som døde fant en at paracetamol-gruppen hadde kortere liggetid hvis pasienten overlevde, mens paracetamol-behandlede som døde hadde lengre liggetid i intensivavdelingen. Dette var et sekundærendepunkt, og siden studiens statistiske styrke ikke primært var beregnet for dette endepunktet, kan forskjellen skyldes en type 1-feil. Imidlertid er liggetiden for pasienter som får paracetamol hos de som senere døde, betydelig lenger (10,4 dager (IQR 4,1 – 16,9)) enn de som fikk placebo (4,0 dager (IQR 1,7 – 9,4), og funnet virker derfor klinisk veldig relevant. Forklaringen som dr. Laake understreker og som forfatterne også tar opp i diskusjonsdelen av studien, nemlig at pasienter med lavere temperatur tidlig i forløpet vil fortere utskrives fordi de fremstår bedre, mens de sykeste pasientene som senere dør behandles lengre når temperaturene er lavere fordi den kliniske tilstanden virker bedre og leder til ytterligere behandling, er plausibel. Studien sier ikke noen om at årsaken til lengre liggetid er redusert temperatur, andre biologiske effekter av paracetamol eller helsepersonells tolkning av redusert temperatur som et tegn på bedre prognose. Å avgrense eller avslutte behandlingstiltak er krevende og kompliserte prosesser som bygger på helhetlige bedømmelser av pasientenes tilstander og prognoser. Om en moderat nedgang i temperatur vil bidra til disse avgjørelsene er denne studiene selvfølgelig ikke i stand til å si noe om. Men funnet er hypotesegenererende og kan testes i fremtidige studier. Om dette skal avstedkomme begrenset paracetamol-bruk til intensivpasienter er en interessant diskusjon som også forfatterne av studien, både Paul Young og Rinaldo Bellomo, har tatt opp på flere intensivkonferanser etter at studien ble publisert. Dette er en pågående diskusjon i intensivmiljøet, og siste ord er ikke sagt. Jeg er imidlertid enig med Jon Henrik Laake at terskelen for bruk av paracetamol er hevet etter denne studien.
Studien svarer derimot klart på at det ikke var økt forekomst av bivirkninger i paracetamol-gruppen, heller ikke en fryktet bivirkning som leverskade (faktisk var det noe økt forekomst av leverpatologi i placebogruppen), så fra et sikkerhetssynspunkt med tanke på bivirkninger er det trygt å bruke paracetamol for symptomlindring hos intensivpasienter.
